根据 2024 年泌尿生殖系统癌症研讨会上发表的 3 期 PROpel 试验 (NCT03732820) 的事后分析，对于患有常见同源重组修复 (HRR) 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，一线奥拉帕尼 (Lynparza) 加醋酸阿比特龙 (Zytiga) 治疗可显著提高放射学无进展生存期 (rPFS) 和总生存期 (OS)，与安慰剂加醋酸阿比特龙相比，具有统计学意义和临床意义的改善。1
在携带BRCA2、ATM和CDK12突变的患者中观察到奥拉帕尼联合阿比特龙的临床益处，这些突变是接受治疗的所有患者中最常见的单基因 HRR 突变。对于携带BRCA2、ATM和CDK12突变的患者，奥拉帕尼联合治疗的 rPFS 率分别为 27%（HR，0.20；95% CI，0.08-0.44）、29%（HR，0.55；95% CI，0.20-1.38）和 42%（HR，0.51，95% CI，0.20-1.18）。相应的 OS 率分别为 20%（HR，0.20；95% CI，0.07-0.48）、43%（HR，0.79；95% CI，0.33-1.77）和 47%（HR，0.57；95% CI，0.24-1.27）。
在安慰剂组中， BRCA2、ATM和CDK12突变患者的 rPFS分别为 71%、50% 和 67%。相应的 OS 率分别为 64%、54% 和 71%。值得注意的是，由于其他单基因突变的发生率较低，因此对奥拉帕尼联合治疗的分析仅限于表达其他单基因突变的患者。
总体而言，结果与 PROpel 试验的主要结果基本一致。
“PROpel 的研究结果共同支持奥拉帕尼联合阿比特龙作为 mCRPC 患者的重要新一线治疗选择，[并且] 为各种 HRR 突变患者的临床结果提供了更多信息，”主要研究作者、医学博士、美国外科和肿瘤学首席医疗官、卡罗莱纳泌尿研究中心医学主任 Neal Shore 在数据海报展示中写道。
PROpel 试验之前已达到其主要终点，即在意向治疗人群中，奥拉帕尼方案与阿比特龙和安慰剂相比，rPFS 有所改善。先前的数据显示，奥拉帕尼加阿比特龙的中位 rPFS 为 24.8 个月，而阿比特龙单独治疗的中位 rPFS 为 16.6 个月（HR，0.66；95% CI，0.54-0.81； P < .0001）。在最终预设分析时，奥拉帕尼联合治疗的中位 OS 为 42.1 个月，而安慰剂方案的中位 OS 为 34.7 个月。这一差异在数值上显著，但在统计学上并不显著。
事后探索性分析检查了 HRR 突变、非 HRR 突变、BRCA突变和非BRCA突变疾病的总体亚组，进一步表明奥拉帕尼联合阿比特龙治疗比单独使用阿比特龙具有更好的 rPFS 结果。HRR 突变患者的 rPFS 中位 HR 为 0.50（95% CI，0.34-0.73），非 HRR 突变患者的 rPFS 中位 HR 为 0.76（95% CI，0.60-0.97）。同样，BRCA阳性疾病患者的 rPFS HR 为 0.23（95% CI，0.12-0.43），而非BRCA突变患者的 HR 为 0.76（95% CI，0.61-0.94）。
PROpel 的研究结果支持FDA 于 2023 年 5 月批准奥拉帕尼联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于治疗有害或疑似有害BRCA突变的 mCRPC患者。2
研究人员进行了当前的事后分析，以先前的数据为基础，并根据 PROpel 试验中单基因突变的存在情况确定奥拉帕尼联合阿比特龙的疗效。1
这项双盲、安慰剂对照试验招募了至少 18 岁且经组织学或细胞学确诊为 mCRPC 且至少有 1 个已记录的转移性病变的患者。患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1，范围从无症状到有症状，并且之前未接受过阿比特龙治疗。如果患者在研究开始前至少 1 年停止使用该药物治疗，则允许使用其他下一代激素药物。值得注意的是，患者被纳入研究时与 HRR 基因突变无关，这些突变在随机分组后进行检测。
HRR 突变定义为以下基因之一的突变：ATM、BRCA1/2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D 和RAD54L 。在当前分析中，未报告任一组中 rPFS 或 OS 事件少于 5 个的基因亚组的 HR 和置信区间。
患者按 1:1 的比例随机分配，接受每日两次 300 毫克奥拉帕尼和每日 1000 毫克阿比特龙治疗（n = 399），或接受相同剂量方案的安慰剂加阿比特龙单药治疗（n = 397）。所有患者均接受每日两次 5 毫克泼尼松或泼尼松龙治疗（根据标签要求）。治疗持续至病情进展、毒性无法耐受或患者撤回同意。病情进展后，后续治疗的选择由研究者自行决定。
根据患者的远处转移部位（仅骨转移、内脏转移、其他转移）以及是否曾接受过治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的紫杉烷治疗，对患者进行分层。
研究的主要终点是研究者评估的 rPFS。OS 是关键的次要终点，而确认前列腺特异性抗原 (PSA50) 较基线减少 50% 是探索性终点。
两组患者的基线特征基本平衡。奥拉帕尼组的中位年龄为 69 岁（范围：43-91 岁），安慰剂组为 70 岁（46-88 岁）。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0（实验组 71.7% vs 对照组 68.5%），且有骨远处转移（87.5% vs 85.4%）。奥拉帕尼组和安慰剂组分别有 22.6% 和 22.4% 的患者在 mHSPC 阶段接受了多西他赛治疗。分别有 25.8% 和 20.2% 的患者出现症状。每组的中位 PSA 分别为 17.90（6.09-67.00）和 16.81（6.26-53.30）。
在本研究纳入的 796 名患者中，226 名表达了 HRR 突变。此外，尽管没有根据 HRR 状态对患者进行分层，但两组之间 HRR 突变患者的比例和单基因突变的分布相当。在奥拉帕尼组，27.8% 的患者有 HRR 突变，69.9% 的患者没有，2.3% 的患者状态不明；安慰剂组的相应比例分别为 29.0%、68.8% 和 2.3%。在7%、6% 和 40 名患者中观察到BRCA2、ATM和CDK12的单基因突变。其他低流行率基因占 HRR 突变人群的 6%。
在奥拉帕尼联合治疗组中，5 名携带CHECK2突变的患者（n = 7），0 名携带BRCA1突变的患者（n = 6），1 名携带PALB2突变的患者（n = 3），2 名携带RAD54L突变的患者（n = 3），3 名携带FANCL突变的患者（n = 3），0 名携带BARD1突变的患者（n = 0）经历了 OS 事件；安慰剂组相应的 OS 事件发生率分别为 8、3、3、1、0 和 1。
在奥拉帕尼联合治疗组中，有 4 名携带CHECK2突变的患者、1 名携带BRCA1突变的患者、2 名携带PALB2突变的患者、2 名携带 RAD54L 突变的患者、2 名携带FANCL突变的患者和 0 名携带BARD1突变的患者经历了 OS 事件；安慰剂组相应的 OS 事件发生率分别为 6、3、3、0、0 和 1。
根据单基因突变对 PSA50 进行评估显示，在基线时进行 PSA 测量的BRCA2、ATM和CDK12突变患者中，93%、76% 和 83% 的患者在接受奥拉帕尼和阿比特龙治疗后达到了确认的 PSA50 反应。相反，在接受阿比特龙加安慰剂治疗后，41%、75% 和 62% 的患者达到了确认的 PSA50 反应。
Shore 在海报展示中总结道：“对于 HRR 基因突变的患者，结果表明奥拉帕尼联合阿比特龙可以延缓病情进展并帮助患者延长生命。”
参考
- Shore N、Clarke N、Armstrong A 等人。PROpel 试验中，奥拉帕尼 (O) 加阿比特龙 (A) 与安慰剂 (P) 加 A 对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者 (pts) 的疗效，这些患者 (pts) 患有单个同源重组修复基因突变 (HRRm)。J Clin Oncol。2024；42(4)：165。Doi：10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.165
- FDA 批准奥拉帕尼与阿比特龙和泼尼松（或泼尼松龙）联合用于治疗 BRCA 突变转移性去势抵抗性前列腺癌。FDA。2023 年 5 月 31 日。2024 年 1 月 25 日访问。https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-abiraterone-and-prednisone-or-prednisolone-brca-mutated-metastatic-castration
