据医学博士、哲学博士 Reshma Jagsi 介绍，研究人员推测，在放射疗法中添加 PARP 抑制剂可能有效提高炎性乳腺癌患者的局部区域控制率，目前 5 年内局部区域控制率约为 80% 或更低，1并且已经启动开放标签、第 2 期研究 S1706（NCT03598257）来探索这一问题。
“即使采用最佳的标准治疗，先进的全身疗法，如完全改良根治性乳房切除术和完全全面的局部区域放射治疗，局部区域复发率仍然相当高。采用创新方法，将放射治疗与放射增敏药物（如 PARP 抑制剂）相结合，是一种很有前途的方法，”Jagsi 在接受OncLive®采访时解释道。“使用这些药物（除其他外）抑制单链断裂修复，似乎会导致肿瘤细胞系比上皮细胞系更容易发生放射增敏。由于后者是我们担心会导致正常组织毒性的细胞系类型，因此 I 期研究表明将 PARP 抑制剂与放射疗法相结合是安全的，这并不奇怪，下一步是研究疗效。”
此前的研究表明，PARP 抑制剂与放射疗法相结合可能会增强癌细胞对辐射的敏感性，加剧 DNA 损伤，并引发细胞死亡。2 Jagsi是佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院 Lawrence W. Davis 教授兼放射肿瘤学系主任，他指出，临床前研究表明，放射增敏发生在所有乳腺癌细胞系中，而不仅仅是BRCA缺陷细胞系。
“放射治疗导致的单链断裂比双链断裂多 25 倍，我们一直认为双链断裂是癌细胞的致命事件，”她解释道。“但如果 PARP 抑制剂能够导致这些单链断裂积累，然后导致双链断裂发生在复制叉处，[并且]如果肿瘤细胞更有可能缺乏 DNA 修复，我们可能有机会利用治疗比率。”
Jagsi 还强调，这种情况可能是因为 DNA 修复缺陷的潜在共性促使细胞首先发生癌变。研究人员现在正在研究 S1706 试验中的这种组合方法，Jagsi 是该试验的主要研究者，该试验针对的是炎性乳腺癌患者。3
RadioPARP 和 TBCRC 024 奠定基础
“第一阶段研究 TBCRC 024 [NCT01477489] 帮助我们确定了将 PARP 抑制与放射治疗相结合的方法。还有一项法国研究 [第一阶段 RadioPARP (NCT03109080) 试验] 表明将 PARP 抑制与放射治疗相结合是安全的。我们正在努力使用这种方法，看看我们能否改善放射肿瘤学家遇到的最具挑战性的情况 [即治疗炎性乳腺癌] 的结果。”
多机构 TBCRC 024 研究的结果表明，长期监测放射增敏剂的毒性是关键。4原发性炎症性乳腺癌患者（n = 25）或局部复发性乳腺癌患者（n = 5）接受胸壁和区域淋巴结每 25 次 50 Gy 的放射剂量治疗，外加 10 Gy 的加强剂量，3 年无进展生存率为 50%，3 年总生存率 (OS) 为 34%。2发生了五种剂量限制性毒性 (DLT)，包括中性粒细胞减少症 (n = 1) 和湿性脱屑 (n = 4)，大约一半的存活患者在 3 年时出现 3 级不良反应 (AE) 。4
此外，前瞻性剂量递增 RadioPARP 研究的数据显示，奥拉帕尼 (Lynparza) 联合放疗对新辅助化疗后有残留疾病的三阴性乳腺癌患者 (n = 24) 是安全的。在接受口服奥拉帕尼的患者中，剂量从 50 毫克增加到 100 毫克、150 毫克和 200 毫克，每日两次，未观察到 DLT，也未达到最大耐受剂量。5
患者在放射治疗前 1 周及之后同时接受奥拉帕尼治疗。保乳手术后，患者接受全乳总剂量 50.4 Gy，60 岁以下患者接受同时加强的肿瘤床 63 Gy 剂量。接下来，在根治性乳房切除术后或对于无法切除的肿瘤，在乳房切除术后胸壁或对于无法切除的肿瘤，接受总剂量 50.0 Gy 的全乳照射。
在 2 年随访中观察到的最大治疗相关不良事件是 1 名患者的 2 级乳房疼痛和纤维化以及畸形。此外，3 年 OS 率为 83%（95% CI，70%-100%），3 年无事件生存率为 65%（95% CI，48%-88%）。5
S1706 开放报名
S1706 计划在 200 多个中心招募患者；迄今为止已达到约 48% 的招募率。3,6患者将被随机分配接受标准放射治疗或与奥拉帕尼联合治疗。奥拉帕尼将在放射治疗开始前一天每天口服两次，直到放射治疗最后一天。标准放射治疗包括每周 5 天对胸壁和区域淋巴结进行治疗，持续 6 周，直到病情进展或出现不可接受的毒性。3
“对于这种恶性程度较高的乳腺癌来说，这是一种真正需要的创新方法。炎性乳腺癌患者应该已经得到我们所有的治疗：他们从新辅助全身治疗开始——这意味着如果合适，他们会接受前期化疗和靶向治疗，并且根据疾病的亚型，他们还会接受内分泌治疗——他们都应该接受改良根治性乳房切除术，然后接受全面的胸壁和区域淋巴结照射。然而，即使采用这种最佳标准治疗方法，控制率也是不可接受的，”Jagsi 说。“我们希望强化治疗，因此这项试验比较了仅对胸壁和区域淋巴结进行标准放疗与放射治疗联合使用具有潜在放射增敏作用的口服 PARP 抑制剂奥拉帕尼（剂量极低）的情况。”
主要终点是无侵袭性疾病生存期，次要终点包括局部区域无复发间隔、无远处复发生存期和 OS。所有终点都将进行长达 8 年的检查，研究人员还将在整个研究过程中收集组织和血液样本，以备将来的炎性乳腺癌相关研究。
Jagsi 表示：“这是一项正在进行的重要试验，我们需要让每一位有资格的患者了解这项试验——它对我们了解这种难治疾病的巨大贡献怎么强调都不为过。”他指出，这项试验很可能会持续到 2025 年中期。
年龄 18 岁及以上的炎性乳腺癌患者，Zubrod 体能状态评分为 0 至 2，符合入选条件。所有患者必须肾功能正常，在乳房切除术前完成新辅助化疗，并在随机分配前 3 至 12 周接受改良根治性乳房切除术并进行病理淋巴结评估，除非他们在乳房切除术后接受了额外的化疗。3
在注册前 28 天内，绝对中性粒细胞计数必须至少达到 1000 mm3，血小板计数必须至少达到 100,000 mm 3 ，血红蛋白计数必须至少达到 9.0 g/dL。
患者不得有远处转移、骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病、乳房切除术后残留肿瘤或微观边缘阳性、同侧胸壁和/或区域淋巴结放射治疗史、未解决或不稳定的 2 级或更高毒性。患者在奥拉帕尼治疗期间不得接受强效或中效 CYP3A 抑制剂或诱导剂，并且之前不能接受过异基因骨髓移植或双脐带血移植。
“当我在培训期间看到炎性乳腺癌的统计数据时，我内心感到恐惧，但自那以后，该领域的进步确实改变了治疗结果，”Jagsi 说道。“然而，与大多数可治愈的乳腺癌不同，炎性乳腺癌的治疗结果仍然不理想，局部区域复发率远高于我们更常遇到的其他疾病形式。我们对这种疾病的理解仍然落后于我们对其他领域的理解，我们甚至没有一个明确一致的定义。我们需要在这个领域取得进展。”
参考
- Michmerhuizen AR、Pesch AM、Moubadder L 等人。PARP1 抑制使炎性乳腺癌模型对电离辐射敏感。Mol Cancer Ther。2019；18(11)：2063-2073。doi：10.1158/1535-7163
- Sun C, Chu A, Song R 等。PARP 抑制剂联合放疗：我们准备好了吗？Front Pharmacol。2023；14：1234973。doi：10.3389/fphar.2023.1234973
- 放射治疗联合或不联合奥拉帕尼治疗炎性乳腺癌患者。ClinicalTrials.gov。2024 年 2 月 16 日更新。2024 年 2 月 16 日访问。https ://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03598257#contacts
- Jagsi R、Griffith KA、Bellon JR 等；转化乳腺癌研究联盟。同时使用 veliparib 和胸壁及淋巴结放疗治疗炎性或局部区域复发性乳腺癌患者：TBCRC 024 I 期多中心研究。J Clin Oncol。2018；36(13):1317-1322。doi:10.1200/JCO.2017.77.2665
- Loap P、Loirat D、Berger F 等人。奥拉帕尼联合放疗治疗三阴性乳腺癌：奥拉帕尼联合放疗治疗三阴性乳腺癌的 1 期临床试验。JAMA Oncol。2022；8(12):1802-1808。doi:10.1001/jamaoncol.2022.5074
- 一项 II 期随机试验，比较奥拉帕尼 (NSC-747856) 与放疗同时给药与单独放疗治疗炎性乳腺癌的效果。SWOG。访问日期：2024 年 2 月 16 日。https ://www.swog.org/clinical-trials/s1706
