关键要点
- 联合治疗的 ORR 达到 67%，无论 HPV 状态和 PD-L1 表达如何均可观察到疗效。
- 大多数治疗中出现的不良事件为 1 级或 2 级，40% 的患者经历 3 级或更高级别的事件。
- 该研究的主要目标是评估 ORR、安全性和耐受性，次要目标包括反应持续时间和无进展生存期。
- 正在进行的临床开发包括针对 HNSCC 和结直肠癌的 3 期试验，并计划于 2024 年进行进一步研究。
根据 2024 年 ASCO 年会上公布的一项 2 期研究 (NCT03526835) 的数据，petosemtamab (MCLA-158) 与 pembrolizumab (Keytruda) 的组合在用于复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的一线治疗时展现出早期临床疗效，且毒性可耐受。1
经中位随访期 3.58 个月（范围 0.5-10.3）计算，双联疗法根据 RECIST 1.1 标准获得了研究者评估的 67%（95% CI，45%-84%）的总体缓解率 (ORR)，其中包括 1 例完全缓解、12 例部分缓解 (PR) 和 3 例未经证实的 PR。
此外，对于患有人乳头瘤病毒 (HPV) 相关或 p16 阳性肿瘤的患者，联合治疗的 ORR 为 75% (n = 3/4)；对于患有 p16 阴性肿瘤的患者，该比率为 65% (n = 13/20)。对于 PD-L1 综合阳性评分 (CPS) 范围为 1 至 19 的患者，该方案的 ORR 为 60% (n = 6/10)；对于 PD-L1 CPS 为 20 或更高的患者，该比率为 71% (n = 10/14)。
“Petosemtamab 与派姆单抗联合用于一线治疗显示出 67% 的反应率，无论 HPV 状态如何，也无论 PD-L1 表达如何。我们的安全性良好，包括可控的输注相关反应 [IRR]，”法国里昂大学里昂贝拉德中心肿瘤医学系的 Jérôme Fayette 医学博士在数据介绍中表示。“Petosemtamab 是一线治疗 [HNSCC] 的潜在一流和最佳治疗方法。”
EGFR 和 Wnt 是多种癌症（包括 HNSCC）的致癌和促有丝分裂驱动因素，而 LG25 是 Wnt 信号传导的一种受体，通常会上调。Biclonics 双特异性抗体 petosemtamab 靶向 EGFR 和 LG25。Fayette 解释说，具体来说，该药物抑制 EGF 配体结合和下游信号传导，并通过 LGR5 的国际化导致 EGFR 降解。宿主免疫细胞通过增强的抗体依赖性细胞毒性参与其中。他指出，petosemtamab 此前已被发现在 HNSCC 中具有临床前和临床抗肿瘤活性。
研究人员推测，在 HNSCC 中将 EGFR 抗体与 PD-1 抑制剂（如派姆单抗）配对使用可能会提高疗效，且不会增加毒性。在二线治疗中作为单药治疗进行评估时，双特异性抗体的 ORR 为 37.2%（95% CI，23.0%-53.3%），HNSCC 患者的中位总生存期为 11.5 个月（95% CI，7.2-20.6）。2这些数据在2023 年 AACR 年会上分享，成为开展当前 2 期研究的理由。
该研究招募了复发性或转移性 HNSCC 且 PD-L1 阳性且需要一线治疗的患者。1患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1，且疾病可测量。参与者每 2 周接受 1500毫克静脉注射 (IV) 帕博利珠单抗，作为 28 天周期的一部分，同时每 6 周接受 400 毫克静脉注射帕博利珠单抗。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。每 8 周进行一次肿瘤评估，生存随访期为 3 年。
该研究的主要目标是通过研究者评估和 RECIST 1.1 标准检查 ORR，以及安全性和耐受性。次要目标包括研究者和中央审查的缓解持续时间和无进展生存期；OS；药代动力学；免疫原性；以及生物标志物分析。
该研究招募了 45 名患者。然而，疗效可评估人群包括 24 名患者，他们截至数据截止日期 2024 年 3 月 6 日接受了治疗，并且有机会接受至少 4 个月的随访。他们必须接受至少 2 个治疗周期，并进行至少 1 次基线后肿瘤评估，或者他们必须因疾病进展或死亡而提前停止治疗。19 名患者在截止日期后入组，2 名患者因在第一次肿瘤评估前撤回同意以及接受的治疗周期少于 2 个而出现毒性而被排除在外。
安全组共 45 名患者，患者年龄中位数为 64 岁（范围：23-80 岁）。大多数患者为男性（78%），ECOG 体能状态为 1（64%）。肿瘤主要位于口腔（38%）、口咽（31%）、喉（16%）、下咽（11%）和其他（4%）。就 PD-L1 状态而言，所有患者均为 PD-L1 阳性，其中 42% 患者的 CPS 为 1 至 19，56% 患者的 CPS 为 20 或更高。
14例口咽部肿瘤患者局部检测p16（HPV）情况，57%为p16阳性，36%为阴性，7%为未知。免疫组化H-score方面，13%为0至小于100，16%为100至小于200，62%为200至300。
截至数据截断时，71% 的患者仍在接受治疗。在 29% 的停药患者中，20% 因疾病进展而停药，4% 因撤回同意而停药，2% 因与研究治疗无关的死亡而停药，2% 因相关不良反应 (AE) 而停药。双特异性抗体的中位暴露时间为 3.32 个月（范围为 0.5-10.3）。
Fayette 指出：“在瀑布图中，你可以看到绝大多数患者都有早期反应，并且反应持续时间较长。”截至数据截止时，16 名反应患者中有 14 名仍在接受治疗。
至于安全性，Fayette 表示，所有患者均出现了治疗引起的不良反应，但大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。40% 的患者报告了 3 级或更高级别的 TEAE，其中 24% 与研究治疗有关。治疗相关的 TEAE 导致 2 名患者中止研究，两种不良反应均为 1/2 级。未观察到显著的重叠毒性。
无论因果关系如何，超过 15% 的患者发生的最常见 TEAE 包括痤疮样皮炎（所有级别，44%；3-5 级，2%）、皮疹（40%；0%）、乏力（36%；7%）、皮肤裂缝（33%；0%）、便秘（27%；0%）、毛囊炎（27%；0%）、恶心（27%；2%）、血镁降低（22%；2%）、腹泻（22%；2%）、皮肤干燥（22%；0%）、瘙痒（22%；0%）、口腔炎（22%；2%）、咳嗽（16%；0%）、疲劳（16%；2%）、IRR（16%；2%）、甲沟炎（16%；0%）和肿瘤疼痛（16%；2%）。
38% 的患者经历了 IRR；其中 7% 的副作用为 3 级，未报告 4 级或 5 级副作用。大多数副作用在第一次输液期间发生并已缓解。Fayette 指出，所有患者在 IRR 后再次给药均成功，没有患者因严重程度为 3 至 5 级的 IRR 而停药。研究人员通过预先用药和延长输液时间管理 IRR。
Fayette 总结说，petosemtamab 在 HNSCC 和结直肠癌 (CRC) 中的临床开发正在进行中。他指出，该药物与派姆单抗联合用于 HNSCC 患者的一线治疗，是计划于 2024 年底进行的 3 期注册试验的一部分；作为 HNSCC 患者二线和三线治疗的单一药物，是计划于 2024 年中期开始的另一项 3 期注册试验的一部分；以及与化疗联合用于 CRC 患者的二线治疗。
披露：Fayette 博士披露他从百时美施贵宝、Hookipa Pharma、默克雪兰诺、默克夏普 & 多姆和罗氏公司获得了酬金；他还担任百时美施贵宝、Elevar Therapeutics、Hookipa Pharma、ITeos Therapeutics、默克雪兰诺、默克夏普 & 多姆和 Seagen 的顾问或顾问；研究资金由阿斯利康 (Inst) 和百时美施贵宝 (Inst) 提供；差旅费由百时美施贵宝和默克夏普 & 多姆承担。
参考
- Fayette J、Clatot F、Braña I 等人。Petosemtamab (MCLA-158) 与 pembrolizumab 作为复发/转移性 (r/m) 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的一线 (1L) 治疗：第 2 阶段研究。J Clin Oncol。2024；42 (suppl 16)：6014。doi：10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6014
- Cohen EEW、Fayette J、Daste A 等人。MCLA-158（petosemtamab）是一种针对 EGFR 和 LGR5 的 IgG1 双特异性抗体，在晚期头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中的临床活性。临床癌症研究。2023；83（补充 8）：CT012。doi:10.1158/1538-7445.AM2023-CT012
