2024 年 3 月 22 日 – 强生公司今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准Opsynvi ® – 一种内皮素受体拮抗剂 (ERA) 马西替坦和磷酸二酯酶他达拉非的单片组合5 (PDE5) 抑制剂 – 用于慢性治疗成人肺动脉高压（PAH，世界卫生组织 [WHO] I 组）和 WHO 功能分级 (FC) II-III。1 Opsynvi ®可用于未接受过治疗或已服用 ERA、PDE5 抑制剂或两者兼而有之的 PAH 患者。 Opsynvi ®可用于目前同时服用稳定剂量的马西腾坦 10 mg 和他达拉非 40 mg (20 mg x 2) 单独片剂的患者。1
PAH 是一种罕见、进行性且危及生命的血管疾病，其特征是小肺动脉收缩和肺循环血压升高，最终导致右心衰竭。2据估计，美国每年诊断出 500 至 1,000 例新的 PAH 病例，将该疾病归类为罕见疾病。3
2022 年欧洲心脏病学会 (ESC)/欧洲呼吸学会 (ERS) 临床指南建议对特发性 PAH、遗传性药物相关 PAH 或结缔组织病相关 PAH 患者进行 ERA 和 PDE5 抑制剂的初始联合治疗，且无需低或中等风险的心肺合并症。2
“临床指南建议对患者进行初始和序贯双联合治疗，无论初始诊断和随访时的风险如何。从历史上看，这需要患者服用多种药物，因为没有针对两种或多种途径的单片联合疗法，”德克萨斯大学西南医学中心内科教授兼肺动脉高压项目主任 Kelly Chin 医学博士说。 A DUE 研究中的研究者。*“由于马西腾坦和他达拉非一起服用通常用于 PAH 的初始治疗，因此引入将两者结合的单一片剂对于治疗患者的临床医生来说是有希望的，因为它可能有助于弥合临床指南和指南之间的差距。日常临床实践，同时提供患者友好的方法来支持适当患者的初始联合治疗和快速升级。”
FDA 对 Opsynvi ®的批准基于关键 3 A 期 DUE 研究的结果，其中 Opsynvi ®证明与他达拉非或马西腾坦单一疗法相比，16 周后肺血管阻力 (PVR) 有了更大的降低。由于存在胚胎-胎儿毒性风险， Opsynvi ®有黑框警告，并要求女性患者参加含马西腾坦产品的风险评估和缓解策略 (REMS) 计划。1
经批准，强生公司现在提供 PAH 产品组合，解决所有三个基础和指南推荐的途径——一氧化氮、内皮素和前列环素。
全球治疗领域负责人、医学博士、哲学博士 James F. List 表示：“PAH 患者常常承受着每天服用大量药物的负担，这可能会带来挑战。”他的团队负责监督包括肺动脉高压在内的一系列项目在强生公司。 “我们很高兴将这种单片剂联合疗法带给患者，因为它有潜力优化疾病管理，并满足支持最近更新的治疗指南（要求初始或早期联合治疗）的重大未满足需求。”
关于 Opsynvi ®1
Opsynvi ®是马西腾坦（一种内皮素受体拮抗剂 (ERA)）和他达拉非（一种磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂）的组合，适用于成人肺动脉高压（PAH，WHO I 组）成人患者的慢性治疗。 WHO 功能等级 (FC) II-III。
单独而言，马西腾坦可降低临床恶化事件和住院治疗的风险，而他达拉非可提高运动能力。
关于 A DUE 研究1,4
A DUE 研究是一项 双盲、随机、主动对照、多中心、适应性、平行组研究，旨在比较 Opsynvi ®与马西替坦和他达拉非单一疗法的疗效和安全性。患有 PAH 的成年患者（WHO FC II 或 III）。 这项三臂试验招募了来自全球 16 个国家/地区 76 个地点的患者，这些患者未接受过治疗或服用稳定剂量的内皮素受体拮抗剂 (ERA) 或磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂至少三个月。主要终点是第 16 周双盲治疗结束时 PVR 相对于基线的变化，如果马西替坦和他达拉非固定剂量联合 (FDC) 治疗优于两种单一疗法，则认为达到了终点。治疗期结束后，患者过渡到为期 24 个月的开放标签治疗期。
指示
Opsynvi ®是马西替坦和他达拉非的组合，适用于成人肺动脉高压（PAH，WHO I 组和 WHO 功能分级 [FC] II-III）的长期治疗。
单独而言，马西腾坦可降低临床恶化事件和住院治疗的风险，而他达拉非可提高运动能力。
重要安全信息
警告：胚胎-胎儿毒性
不要对怀孕女性使用 Opsynvi ® ，因为它可能会造成胎儿伤害。
有生育潜力的女性：在治疗开始前、治疗期间每月以及停止治疗后1个月排除怀孕。使用可接受的避孕方法在治疗期间和停止治疗后 1 个月内防止怀孕。
对于所有女性患者，Opsynvi ®只能通过一项名为“含马西腾坦产品风险评估和缓解策略”(REMS) 的限制计划获得。
禁忌症
怀孕： Opsynvi ®给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害，因此怀孕女性禁用。如果在怀孕期间使用 Opsynvi ®，请告知患者对胎儿的潜在风险。
过敏：对马西替坦、他达拉非或该产品的任何成分有过敏反应史的患者禁用Opsynvi ® 。
合并有机硝酸盐： Opsynvi ®禁用于定期或间歇使用任何形式有机硝酸盐的患者。最后一次服用Opsynvi®后 48 小时内请勿使用硝酸盐。
伴随鸟苷酸环化酶 (GC) 刺激剂：使用利奥西呱等 GC 刺激剂的患者禁用Opsynvi ® 。
警告和注意事项
胚胎-胎儿毒性和含有马西腾坦的产品 REMS：
由于存在胚胎-胎儿毒性的风险，Opsynvi ®只能通过一项名为“含有马西腾坦的产品 REMS 计划”的限制计划供女性使用。对于有生育潜力的女性，在开始治疗前排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行妊娠测试。
含马西腾坦产品 REMS 计划的显着要求包括：
处方者必须通过注册并完成培训来获得该计划的认证。
所有女性，无论生殖潜力如何，都必须在开始使用 Opsynvi ®之前参加含马西腾坦产品 REMS 计划。男性患者未参加 REMS。
有生育潜力的女性必须遵守妊娠检测和避孕要求。
药房必须获得该计划的认证，并且只能向获得 Opsynvi® 授权的患者配药。
肝毒性
ERA 会导致转氨酶升高、肝毒性和肝功能衰竭。
在 A DUE 研究的双盲组中，Opsynvi ®转氨酶升高 >3 x ULN 的发生率为 1.0%，>8 x ULN 的发生率为 1.0% 。在双盲/开放标签组合组中，发生率分别为 3.4% 和 1.1%。
Opsynvi ®的双盲和联合双盲/开放标签研究中因肝脏不良事件而终止的比例分别为 0.9% 和 2.2%。
在开始使用 Opsynvi ®之前进行肝酶测试，并根据临床指示在治疗期间重复进行。
建议患者报告提示肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色深、发烧或瘙痒）。如果出现临床相关的转氨酶升高，或者升高伴有胆红素增加 >2 x ULN，或出现肝毒性临床症状，请停止使用 Opsynvi ®。当未经历肝毒性临床症状的患者肝酶水平恢复正常时，考虑重新启动 Opsynvi ® 。
不要对基线转氨酶升高 (> 3 x ULN) 的患者启动 Opsynvi ® 。尚未对严重肝硬化（Child-Pugh C级）患者进行研究；因此，避免使用 Opsynvi ®。
低血压
Opsynvi ®具有血管舒张特性，可能会导致血压短暂下降。在开出 Opsynvi ®处方之前，医生应仔细考虑患有潜在心血管疾病的患者是否会受到此类血管舒张作用的不利影响。已有低血压、自主神经功能障碍或左心室流出道梗阻的患者可能对血管扩张剂的作用特别敏感。
血红蛋白减少
服用其他 ERA 后，血红蛋白浓度和血细胞比容会出现下降，在 Opsynvi® 和 OPSUMIT® 的临床研究中也观察到了这一情况。这些下降发生得很早，随后趋于稳定。
在 OPSUMIT ®治疗PAH的安慰剂对照研究中，OPSUMIT ® 10 mg 导致血红蛋白从基线到长达 18 个月的平均下降约 1.0 g/dL，而安慰剂组没有变化。据报告，OPSUMIT ® 10 mg 组中有 8.7% 的人血红蛋白下降至 10.0 g/dL 以下，安慰剂组有 3.4% 的人血红蛋白下降至 10.0 g/dL 以下。Opsynvi®试验中也观察到了类似的结果。
血红蛋白减少很少需要输血。不建议患有严重贫血的患者开始使用 Opsynvi ® 。在开始治疗前测量血红蛋白，并根据临床指示在治疗期间重复测量。
肺静脉闭塞病 (PVOD) 恶化
由于尚无静脉闭塞性疾病患者服用 Opsynvi ®片剂的临床数据，因此不建议此类患者服用 Opsynvi ®片剂。如果服用 Opsynvi ®片剂时出现肺水肿症状，应考虑相关 PVOD 的可能性。如果确认，停止使用 Opsynvi ®。
视力丧失和听力障碍
非动脉炎性前部缺血性视神经病变 (NAION) 是视力下降（包括永久性视力丧失）的一种原因，据报道，上市后与使用 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂（包括他达拉非）存在时间相关性。这些患者中的大多数（但不是全部）具有发生 NAION 的潜在解剖或血管危险因素。
不建议在患有已知遗传性退行性视网膜疾病（包括色素性视网膜炎）的患者中使用 Opsynvi ® 。
据报道，服用他达拉非的患者出现听力突然下降或丧失，并可能伴有耳鸣和头晕的情况。
体液潴留
外周水肿和液体潴留是 PAH 的已知临床后果和 ERA 的已知影响，服用 Opsynvi ® 的患者已有心力衰竭的报告。在 Opsynvi ®治疗 PAH的临床研究中，外周水肿/液体潴留的发生率在活性对照组中为 20.6%，在双盲/开放标签组中为 17.3%。
患有潜在左心室功能障碍的患者在开始 ERA 治疗后可能面临出现严重液体潴留的特别风险。
Opsynvi ®启动后监测液体潴留迹象。如果出现临床上显着的液体潴留，请评估患者以确定原因，例如 Opsynvi ®或潜在的心力衰竭，以及可能需要停用 Opsynvi ®。
与其他 PDE5 抑制剂组合
他达拉非是一种 PDE5 抑制剂，也是 Opsynvi ®的一种成分，也适用于治疗勃起功能障碍。指导服用 Opsynvi ®片剂的患者不要服用其他 PDE5 抑制剂。
精子数量减少和勃起时间延长
马西腾坦可能对精子发生产生不利影响。向男性提供有关对生育力的潜在影响的咨询。
有报道称，他达拉非等 PDE5 抑制剂会导致勃起时间延长超过 4 小时和阴茎异常勃起（持续时间超过 6 小时的疼痛性勃起）。患有可能导致阴茎异常勃起的疾病的患者或阴茎解剖变形的患者的风险增加。勃起持续超过 4 小时的患者，无论是否疼痛，都应寻求紧急医疗救助。
不良反应
双盲研究数据中最常见的不良反应（发生在 ≥ 10% 接受 Opsynvi ®治疗的患者中）是水肿/体液潴留 (21%)、贫血 (19%) 和头痛/偏头痛 (18%) 。在该研究的双盲阶段，接受 Opsynvi ®治疗的患者因不良事件而停止治疗的发生率为8%。导致停药的最常见不良反应是贫血和血红蛋白下降（2%组）以及外周水肿和外周肿胀（2%组）。
药物相互作用
硝酸盐：最后一次服用 Opsynvi ®后 48 小时内禁止服用硝酸盐。
强效 CYP3A4 诱导剂：强效 CYP3A4 诱导剂，如利福平，可显着减少马西替坦暴露。应避免将Opsynvi ®与强 CYP3A4 诱导剂一起使用。
强效 CYP3A4 抑制剂：同时使用强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑）会增加马西腾坦和他达拉非的暴露。避免 Opsynvi ®与强效 CYP3A4 抑制剂（如利托那韦、酮康唑和伊曲康唑）同时使用。当需要强效 CYP3A4 抑制剂时，使用其他 PAH 治疗方案。
中度双重或组合 CYP3A4 和 CYP2C9 抑制剂：
预计同时使用 CYP3A4 和 CYP2C9 的中度双重抑制剂（例如氟康唑）会使马西腾坦暴露量增加约 4 倍。避免 Opsynvi ®与 CYP3A4 和 CYP2C9 的中度双重抑制剂（如氟康唑和胺碘酮）同时使用。
应避免同时使用 Opsynvi ®治疗中度 CYP3A4 抑制剂和中度 CYP2C9 抑制剂。
α-受体阻滞剂： PDE5 抑制剂（包括他达拉非）和 α-肾上腺素能阻滞剂都是具有降血压作用的血管扩张剂。因此，不推荐Opsynvi ®与多沙唑嗪联合使用。
抗高血压药： PDE5 抑制剂，包括他达拉非，是温和的全身血管扩张剂。与安慰剂相比，他达拉非与选定的抗高血压药物联合用药后血压出现小幅下降。
酒精：大量饮酒与 Opsynvi ®结合使用会增加出现直立体征和症状的可能性，包括心率加快、站立血压降低、头晕和头痛。
在特定人群中的使用
怀孕
Opsynvi ®在怀孕期间禁用。马西腾坦是 Opsynvi ®的一种成分，当给怀孕女性服用时，可能会导致胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡。
如果患者在服用这种药物期间怀孕，请告知患者对胎儿的风险。
哺乳期
没有关于人乳中他达拉非、马西腾坦和/或其代谢物的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于 Opsynvi® 母乳喂养的婴儿可能会出现严重不良反应，因此建议女性在Opsynvi®治疗期间不要母乳喂养。
女性和 男性的生殖潜力
妊娠测试：在开始 Opsynvi ®之前、治疗期间每月以及停止 Opsynvi ®治疗后一个月，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。如果月经推迟或怀疑怀孕，患者应立即联系医生进行妊娠检测。如果妊娠试验呈阳性，医生和患者必须讨论对她、妊娠和胎儿的风险。
避孕：女性患者在 Opsynvi ®治疗期间必须选择一种高效的避孕方式（宫内节育器 [IUD]）、植入式避孕药或输卵管绝育术）或多种方法的组合（激素法加屏障法或两种屏障法）。使用 Opsynvi® 治疗后 1 个月。如果选择伴侣的输精管结扎术作为避孕方法，则必须同时使用激素或屏障方法。
男性不育：根据动物研究结果，马西腾坦可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力。目前还没有研究评估他达拉非对男性或女性生育能力的影响。
儿科使用
Opsynvi ®在儿童中的安全性和有效性尚未确定。
肾功能不全
不建议接受透析的患者使用 Opsynvi ® 。患有严重肾功能不全（肌酐清除率15-29 mL/min）的患者避免使用Opsynvi ® 。
肝损伤
Opsynvi ®不得在患有严重肝功能损害或临床上肝转氨酶显着升高（> 3 × ULN）的患者中启动。
请阅读Opsynvi ®的重要安全信息和完整处方信息，包括黑框警告。
资料来源：强生服务公司
