2024 年 3 月 20 日/美通社/ — Idorsia Pharmaceuticals US Inc. 今天宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准Tryvio ™ (aprocitentan)与其他抗高血压药物联合用于治疗高血压，降低使用其他药物无法充分控制的成年患者的血压。1降低血压可降低致命和非致命心血管事件（主要是中风和心肌梗死）的风险。1 Tryvio 的推荐剂量为 12.5 mg，每日口服一次，随餐或单独服用均可。1
Idorsia 医学博士兼首席执行官 Jean-Paul Clozel 评论道：
“尽管有现有的治疗方法，但如今仍有数百万美国人的血压未能得到很好的控制。这是一个重大的公共卫生问题，导致心肺疾病和心脏病的高发。为了帮助解决这个问题，Idorsia 开发了阿普罗替坦（aprocitentan），一种适合治疗这些患者的内皮素受体拮抗剂，Idorsia 在至少使用了三种药物（有时甚至更多）的情况下，对仍然患有高血压的患者进行了一项雄心勃勃的临床计划。四种、五种甚至六种抗高血压药物，我为 Idorsia 团队感到非常自豪，并且很高兴医生将有一种新的治疗选择来治疗血压不受控制的患者。”
Tryvio (aprocitentan) 是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制内皮素 (ET)-1 与 ET A和 ET B受体的结合。 1,2 ET-1 的作用与高血压的病理生理学有许多相似之处，3并且 ET-1 是醛固酮产生的主要驱动力。4在 Tryvio 获得批准之前，没有针对 ET 途径的全身性抗高血压药物，5因为已批准的抗高血压疗法侧重于调节盐和水（利尿剂）、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS) 系统、减少细胞外钙进入细胞（钙通道阻滞剂）、解交感活性（β 阻滞剂、中枢 α 激动剂）或非选择性血管舒张作用。6,7
Tryvio 在一项针对高血压患者的 2 期研究中作为单一疗法进行了评估，8并在一项名为 PRECISION 的 3 期研究中作为针对确诊难治性高血压患者的附加疗法进行了评估。9在 PRECISION 中，阿普罗替坦在第 4 周的降低血压方面耐受性良好，优于安慰剂，并且在第 40 周具有持续效果。10
Idorsia 首席科学官、医学博士 Martine Clozel 评论道：
“很早就，我们意识到内皮素与高血压患者有关，尤其是那些尽管使用了其他抗高血压药物但仍未得到控制的患者。由于内皮素通路在这些患者中尚未得到解决。当我们看到 Tryvio 的安全性和有效性数据时，我们选择了 aprocitentan，这是一种具有理想特性的内皮素受体拮抗剂，即使在多种抗高血压药物的基础上，对于高血压未得到充分控制的患者也是如此。今天 FDA 的批准对其潜力的认可对于处方者和患者来说是个好消息。”
纽约州立大学心血管医学部医学教授、PRECISION 研究人员Michael A. Weber
医学博士评论道： “目前，我们无法在至少 10% 的患者中将血压降低至推荐水平以下。我们治疗的高血压患者往往是心血管不良结局高风险且通常患有合并症的患者，我们不得不等待 30 多年才看到口服抗高血压药物获得批准。 Tryvio 致力于开辟一种新的治疗途径，因此它在系统性高血压领域取得了革命性的进展。它可以作为每日单一口服剂量，与处方中的任何其他药物联合使用，并且对有负担的患者没有药物间相互作用。 Tryvio 易于医生开药，也易于患者使用。”
3 期临床研究1,9,10
在一项多部分、3 期多中心研究（PRECISION，NCT03541174）中，针对收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 并服用至少三种抗高血压药物的成人，评估了 Tryvio (aprocitentan) 的疗效药物。该试验包括安慰剂磨合期，随后是如下所述的三个部分。在安慰剂磨合期之前，所有患者均转为标准背景抗高血压治疗，包括血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂，并在整个研究过程中持续进行。在整个研究过程中，同时使用β受体阻滞剂的患者继续接受这种治疗。
经过 4 周安慰剂磨合期后，在最初的 4 周双盲 (DB) 治疗期间（第 1 部分），730 名患者被随机随机分配至阿普罗替坦 12.5 mg、25 mg 或安慰剂，每日一次。 4 周结束时，所有患者进入单盲治疗期（第 2 部分），每天一次接受 25 毫克阿普罗替坦治疗，持续 32 周。 32 周结束时，在 12 周的 DB 停药期（第 3 部分），患者被重新随机分配接受 25 mg aprocitentan 或安慰剂，每日一次。
主要疗效终点是第 1 部分期间从基线到第 4 周的坐位收缩压 (SiSBP) 的变化，通过无人值守的自动办公室血压 (uAOBP) 在谷值时测量。
关键的次要终点是从第 36 周（即在第 3 部分中随机停药至 25 mg 阿普罗替坦或安慰剂之前）到第 40 周，通过 uAOBP 测量的 SiSBP 的变化。
患者平均年龄为 62 岁（范围为 24 至 84 岁），其中 60% 为男性。患者是白人（83%）、非裔美国人（11%）或亚洲人（5%）。大约 10% 是西班牙裔。平均体重指数（BMI）为34 kg/m 2（范围18至64 kg/m 2）。基线时，19% 的患者 eGFR 为 30–59 mL/min/1.73 m 2，3% 的患者 eGFR 为 15–29 mL/min/1.73 m 2。基线时，24% 的患者尿白蛋白肌酐比 (UACR) 为 30-300 mg/g，13% 的 UACR >300 mg/g。大约54%的患者有糖尿病病史，31%有缺血性心脏病病史，20%有充血性心力衰竭病史。基线时，63% 的患者报告服用四种或更多抗高血压药物。
在第 4 周（第 1 部分）时，Tryvio 12.5 mg 在降低 SiSBP 方面在统计学上优于安慰剂。坐位舒张压 (SiDBP) 的治疗效果一致。
Tryvio 降血压作用的持续性在试验的第 3 部分得到了证明，其中所有患者均接受 25 mg 阿普罗替坦治疗一段时间后，服用阿普罗替坦的患者被重新随机分配至安慰剂或 25 mg 阿普罗替坦。在重新随机服用安慰剂的患者中，平均 SiSBP 增加，而在重新随机服用 25 mg aprocitentan 的患者中，SiSBP 的平均效果得以维持，并且在第 40 周时在统计学上优于安慰剂。SiDBP 的治疗效果一致。
大多数降压效果发生在 Tryvio 治疗的前两周内。 Tryvio 未获批准以 25 毫克剂量使用。第 1 部分中，在坐位收缩压 (SiSBP) 从基线到第 4 周的主要终点变化中测量的 25 mg 阿普罗替坦剂量的疗效与 12.5 mg 剂量相似，因此阿普罗替坦 12.5 mg 是批准剂量。
Tryvio 的降压效果在由年龄、性别、种族、BMI、基线 eGFR、基线 UACR、糖尿病病史定义的亚组中以及血压测量方法（uAOBP 和动态血压测量）之间似乎是一致的。
在 PRECISION 研究的 4 周双盲安慰剂对照治疗期间（第 1 部分），Tryvio 最常见的不良反应是水肿/液体潴留和贫血。在最初 4 周双盲安慰剂对照治疗期间（第 1 部分），Tryvio 治疗的患者中有 0.8% 出现过敏不良反应（即皮疹、红斑、过敏性水肿），而安慰剂治疗的患者中没有报告。一名患者在接受 25 mg 阿普罗替坦治疗时出现过敏性皮炎，需要住院治疗。对阿普罗替坦或其任何赋形剂过敏的患者禁用 Tryvio。怀孕期间禁用 Tryvio。
降低血压可降低致命和非致命心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗塞。这些益处已在多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中得到体现。没有对照试验证明 Tryvio 可以降低这些事件的风险。
Idorsia 医学博士兼全球临床开发主管 Alberto Gimona 评论道：
“在设计 PRECISION 时，我们并没有回避将最有可能遭受高血压严重负面后果风险的患者纳入其中。此外，虽然所有患者都需要在加入三种抗高血压药物的研究中，63% 的患者服用了四种或更多抗高血压药物，因此该研究真实地反映了现实世界中使用其他药物无法充分控制血压的患者群体。在血压测量的所有终点和关键亚人群中均具有一致的效果，因此，Tryvio 为未得到充分控制的高血压患者带来了希望，成为一种新颖、有效且耐受性良好的治疗选择。”
Idorsia US 总裁兼总经理Tosh Butt
评论道： “Tryvio 在美国的批准标志着 Idorsia 的另一个重要里程碑。通过 Tryvio，我们获得了一种在系统性高血压方面具有独特作用模式的创新药物。 Idorsia 在内皮素受体拮抗领域拥有深刻的理解和丰富的历史，我们渴望为医生和患者提供一种新的药物，用于治疗不受控制的高血压，可以提供额外的血压控制。覆盖整个处方界可能意义重大，因此我们将在未来几个月仔细制定 Tryvio 发布策略，同时准备在 2024 年下半年推出 Tryvio。”
Idorsia 团队三十多年来一直致力于内皮素受体拮抗剂的研究和开发，成功地将此类其他三种分子带给不同适应症的患者。 ET-1 通过其受体（ET A和 ET B）介导多种有害作用，例如血管收缩、纤维化、细胞增殖和炎症。在高血压中，ET-1 可引起内皮功能障碍、血管肥大和重塑、交感神经激活以及醛固酮合成增加。1
Idorsia 首席科学官、医学博士 Martine Clozel 总结道：
“在内皮素科学领域工作了 30 多年，我们的研究改变了多种心血管疾病的治疗模式。现在，我们正在为以下领域带来重大的医学进展：我相信，根据我们所看到的数据，Tryvio 的批准预示着高血压以外的内皮素研究的新时代，我们打算研究阿普罗替坦在新适应症中的一流应用的效用。 ”
Tryvio REMS
由于存在胚胎-胎儿毒性风险，Tryvio 只能通过 REMS 下的一项名为 Tryvio REMS 的受限计划获得。处方者必须通过注册并完成培训获得 Tryvio REMS 认证。分发 Tryvio 的药房必须获得 Tryvio REMS 认证。
重要安全信息
Tryvio 可能会引起严重的副作用，包括：
如果怀孕患者使用的话，Tryvio 可能会导致严重的出生缺陷，并且有关于胚胎-胎儿毒性的黑框警告。
可能怀孕的人在开始服用 Tryvio 时或在 Tryvio 治疗期间或停止 Tryvio 治疗后 1 个月内不得怀孕。
可能怀孕的人应在开始 Tryvio 治疗前、Tryvio 治疗期间每月以及停止 Tryvio 后 1 个月进行妊娠测试阴性。
可能怀孕的人应在开始 Tryvio 治疗前、Tryvio 治疗期间以及停止 Tryvio 后 1 个月内使用可接受的避孕措施，因为药物可能仍在您体内。
人们只能通过名为 Tryvio REMS 的受限计划接收 Tryvio。如果您是可能怀孕的人，您的医疗保健提供者将与您讨论妊娠测试建议和使用可接受的节育措施的必要性、Tryvio 的益处和风险，以及立即向您的医疗保健提供者报告疑似怀孕的必要性。
什么是Tryvio？
Tryvio 是一种处方药，用于治疗正在服用其他高血压药物且血压控制不佳的成年人。
如果您有以下情况，请勿服用 Tryvio
怀孕或正在尝试怀孕。
对 aprocitentan 或 Tryvio 中的任何成分过敏。
在服用 Tryvio 之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否：
有肝脏问题
有心力衰竭
有贫血
有肾脏问题或接受透析
在 Tryvio 治疗期间怀孕或计划怀孕。 Tryvio 可导致严重的出生缺陷。
正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚 Tryvio 是否会进入您的母乳。如果您服用 Tryvio，请勿母乳喂养。
告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
Tryvio 可能会导致其他严重的副作用，包括：
肝脏问题。 Tryvio 可能会导致肝脏问题。您的医疗保健提供者应在开始治疗前以及在 Tryvio 治疗期间根据需要进行血液检查以检查您的肝脏。如果您在 Tryvio 治疗期间出现以下任何肝脏问题症状，请告诉您的医疗保健提供者：
恶心或呕吐
右上腹部疼痛
疲倦
食欲不振
皮肤或眼白发黄
深色尿液
发烧
瘙痒
体液潴留。 Tryvio 治疗期间液体潴留和肿胀很常见，并且可能很严重。如果您有任何异常的体重增加、呼吸困难或脚踝或腿部肿胀，请立即告诉您的医疗保健提供者。如果您出现液体潴留或肿胀，您的医疗保健提供者可能会使用其他药物（利尿剂）治疗您。
红细胞水平低（贫血）。 Tryvio 治疗期间贫血很常见，并且可能很严重。您的医疗保健提供者将在开始使用 Tryvio 之前以及在治疗期间根据需要进行血液检查以检查您的红细胞。
精子数量减少。 Tryvio 可能会导致男性精子数量减少，并可能影响生育孩子的能力。告诉您的医疗保健提供者，生育孩子对您来说是否很重要。
如果您出现某些副作用，您的医疗保健提供者可能会停止 Tryvio 的治疗。如果您有任何困扰您或不消失的副作用，请告诉您的医疗保健提供者。
参考
Tryvio™ 处方信息。 Idorsia Pharmaceuticals US Inc. 2024 年 3 月
特伦斯·F，等人。阿普罗替坦（一种双重内皮素受体拮抗剂）在两种实验性高血压模型中单独使用以及与肾素血管紧张素系统阻滞剂联合使用的药理学特征。 J Pharmacol Exp Ther。 2019年3月； 368（3）：462-473。
伊格拉兹 M 等人。组织的核心：内皮素系统和终末器官损伤。临床科学2010; 119：453-63。
罗西GP等人。 Endothelin-1 通过 ETA 和 ETB 受体亚型在体外刺激人肾上腺皮质细胞的类固醇分泌。临床内分泌代谢杂志。 1997, 82: 3445-3449
Clozel M. Aprocitentan 和难治性高血压中的内皮素系统。 Can J Physiol Pharmacol 2022； 100：573-83。
惠尔顿 PK 等人。 2018. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ ASH/ASPC/NMA/PCNA 成人高血压预防、检测、评估和管理指南：美国心脏病学会报告/美国心脏协会临床实践指南工作组。高血压，71：e13–e115。
威廉姆斯 B 等人。 2018 年 ESC/ESH 动脉高血压管理指南。欧洲心脏杂志，2018； 39：3021–104。
Verweij P.等人。新型双重内皮素受体拮抗剂阿普罗替坦治疗高血压的随机剂量反应研究。高血压。 2020；75：956–965
达奈塔什 P 等人。 PRECISION 中识别和治疗难治性高血压：一项使用阿普罗替坦的随机长期临床试验。临床高血压杂志 2022 年 7 月；24(7):804-813。
Schlaich MP 等人。双重内皮素拮抗剂阿普罗替坦治疗难治性高血压的随机对照试验。 《柳叶刀》，2022 年；12 月 3 日；400(10367)：1927-1937。
消息来源：伊多西亚
