题 索马鲁肽治疗与减肥结果的相关性是否与随机临床试验结果相似?
结果 在这项对 175 名超重或肥胖患者进行的队列研究中，3 个月时的总体体重减轻百分比为 5.9%，6 个月时的总体体重减轻百分比为 10.9%。
这意味着 在常规临床环境中索马鲁肽治疗与体重减轻相关，类似于随机临床试验中观察到的情况，这表明它适用于治疗超重或肥胖患者。
抽象的
重要性 尚无回顾性队列研究评估索马鲁肽在随机临床试验中使用的剂量(即 1.7 和 2.4 mg)治疗肥胖的有效性。
目的 研究超重或肥胖患者随机临床试验中使用的索马鲁肽治疗剂量与体重减轻结果的相关性。
设计、设置和参与者 这项队列研究在体重管理转诊中心进行，回顾性收集了 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 3 月 15 日期间超重或肥胖成人使用索马鲁肽的数据，并进行了随访长达 6 个月。共有 408 名体重指数 (BMI) 为 27 或以上的患者接受每周皮下注射索马鲁肽，持续 3 个月或更长时间。有减肥手术史、服用其他抗肥胖药物以及患有活动性恶性肿瘤的患者被排除在外。
每周 1.7 mg 或 2.4 mg 索马鲁肽皮下注射，持续 3 至 6 个月。
主要结果和措施 主要终点是体重减轻的百分比。次要终点是 3 个月和 6 个月后体重减轻 5% 或以上、10% 或以上、15% 或以上、20% 或以上的患者比例，以及有或无 2 型患者的体重减轻百分比3个月和6个月后患糖尿病。
结果 该研究纳入了 3 个月分析中的 175 名患者(132 名女性 [75.4%];平均 [SD] 年龄，49.3 [12.5] 岁;平均 [SD] BMI，41.3 [9.1])和 102 名 6 个月患者。3 个月后平均 (SD) 体重减轻为 6.7 (4.4) kg，相当于平均 (SD) 体重减轻 5.9% (3.7%) ( P < .001)，6 个月后平均 (SD) 体重减轻月体重减轻 12.3 (6.6) kg，相当于平均 (SD) 体重减轻 10.9% (5.8%) ( P 距基线 < .001)。在 6 个月随访的 102 名患者中，89 名(87.3%)体重减轻了 5% 或更多，56 名(54.9%)体重减轻了 10% 或更多，24 名(23.5%)体重减轻了 15% % 或更多，8 名(7.8%)体重减轻了 20% 或更多。与非 2 型糖尿病患者相比，2 型糖尿病患者在 3 个月和 6 个月时的平均体重减轻百分比 (SD) 较低：3.9% (3.1%) vs 3 个月时 6.3% (3.7%) ( P = .001 ) 6 个月时为 7.2% (6.3%) vs 11.8% (5.3%) ( P = .005)。
结论和相关性 该队列研究的结果表明，每周 1.7 毫克和 2.4 毫克剂量的索马鲁肽与体重减轻相关，与随机临床试验中观察到的情况类似。需要进行更长时间的随访研究来评估长期减肥结果。
介绍
肥胖是一种慢性、多因素和复发性疾病1，患病率预计到 2030 年将达到 49% 。2其医疗负担包括多种合并症，如 2 型糖尿病、高血压、血脂异常、中风、冠心病和各种癌症。3美国与肥胖相关的慢性病造成的总损失为 1.71 万亿美元。4考虑到与肥胖相关的医疗和经济成本，有效的体重管理对于降低相关的发病率和死亡率非常重要。
在过去的几十年里，已经开发了多种减肥干预措施。它们包括生活方式和行为干预(例如饮食和运动)、抗肥胖药物(AOM)、内窥镜干预和外科手术。5抗肥胖药物是一种有效的减肥治疗方法，旨在提高生活质量并控制与体重相关的合并症。6 – 8然而，不同的 AOM 在体重减轻百分比方面表现出很大的差异，在随机临床试验 (RCT) 9 和常规临床环境中，范围在 5% 到 12%之间。10目前，只有 5 种药物——奥利司他、芬特明加托吡酯、纳曲酮加安非他酮、利拉鲁肽和索马鲁肽——已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于体重指数 (BMI;计算得出的个体) 的长期使用。体重(千克)除以身高(米)的平方)为 30 或以上，无体重相关合并症;或 27 或以上，有体重相关合并症。11
索马鲁肽是一种胰高血糖素样肽 1 受体激动剂，被批准用于治疗 2 型糖尿病，12皮下注射剂量为 0.25、0.5 和 1 mg，每周一次，口服剂量为 3、7 和 14 mg，每天一次。13 2021 年 6 月，FDA 批准皮下注射索马鲁肽用于长期体重管理，14剂量较高，为每周一次 1.7 和 2.4 毫克。15索马鲁肽对肥胖患者的治疗效果 (STEP) 试验显示了索马鲁肽治疗肥胖的功效。16在大型随机对照试验中，接受 2.4 mg 索马鲁肽治疗的患者在第 12 周时体重平均减轻了 6%，在第 28 周时体重平均减轻了 12%。16据我们所知，尚未进行回顾性研究来评估索马鲁肽治疗肥胖的剂量(即1.7和2.4 mg)的有效性。在这项研究中，我们的目的是评估超重或肥胖患者以及患有或不患有2型糖尿病的患者与索马鲁肽治疗相关的减肥结果。
方法
研究设计和资格标准
我们对 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 3 月 15 日期间梅奥诊所医疗系统中使用索马鲁肽的患者的电子病历 (EMR) 进行了回顾性审查。梅奥诊所机构审查委员会批准了该研究，并免除了知情同意的需要由于其风险最小的性质而同意。我们纳入了 EMR 中记录的至少 3 个月随访且 BMI 为 27 或以上的患者，他们每周接受 0.25、0.5、1、1.7 和 2.4 mg 索马鲁肽皮下注射，主要目标是控制体重损失。我们排除了有减肥手术史(即手术或内窥镜检查)、服用 FDA 批准的其他 AOM 或患有活动性恶性肿瘤或妊娠的患者。由于保险拒绝率高以及索马鲁肽全国短缺，我们随后将这些患者排除在分析之外。这项研究遵循加强流行病学观察研究的报告(STROBE)报告指南。
患者选择
2021年1月1日至2022年3月15日期间，梅奥诊所医疗系统有408张皮下注射索马鲁肽的处方。我们排除了 233 名患者(拒绝保险和全国索马鲁肽短缺，n = 148;既往减肥手术，n = 42;索马鲁肽治疗 <3 个月，n = 14;多发性活动性 AOM，n = 13;活动性恶性肿瘤，n = 6;及其他原因，n=10)(图1)。详细的排除标准列于补充材料的 eTable 1 中。
数据采集
我们在 3 个月和 6 个月之前或之后 30 天内提取了人口统计、人体测量和实验室数据。我们收集了以公斤为单位的患者体重，这些体重是在办公室就诊期间使用校准秤获得的，或者是患者在虚拟就诊和与医生进行临床沟通时报告的。我们还收集了从开始服用索马鲁肽第一天到随访最后一天或直到停药为止与营养师和行为减肥心理学家就诊的信息。此外，我们还收集了开始索马鲁肽治疗后出现的任何不良反应的信息。在数据抽象过程中，
研究终点
主要终点是索马鲁肽开始治疗后 3 个月和 6 个月时的体重减轻百分比，使用以下公式计算： 体重减轻百分比 = 100 × ([基线访视时的体重 – 随访时的体重] / 基线访视时的体重)。我们的次要终点包括实现绝对体重减轻 5% 或更多、10% 或更多、15% 或更多以及 20% 或更多的患者百分比。我们对患有或不患有 2 型糖尿病的患者以及接受不同剂量索马鲁肽的患者进行了事后分析。
统计分析
基线人口统计和人体测量数据呈正态分布，并总结为平均值 (SD)。使用配对t检验分析主要终点。对于次要终点，使用 Fisher 精确检验分析分类数据，对于连续数据使用双样本独立t检验。统计显着性设定为 2 侧P < .05。我们使用 JMP 版本 16(SAS Institute Inc)进行统计分析。
结果
408 名服用索马鲁肽处方的患者共有 175 名患者(132 名女性 [75.4%];154 名白人患者 [88.0%];平均 [SD] 年龄，49.3 [12.5] 岁;平均 [SD] BMI，41.3 [9.1])被纳入最终分析队列(图 1和表 1)。在 175 名患者中，有 102 名患者有 6 个月时的体重数据。73 名患者由于多种原因在 6 个月时没有体重数据：61 名患者 (83.6%) 在不到 6 个月前开始服药，7 名患者 (9.6%) 在提取数据时没有记录 6 个月时的体重，3 名患者 (9.6%) 在提取数据时没有记录 6 个月时的体重数据。 4.1%)因不良反应而停药，2人(2.7%)因费用而停药。
基线特征
在我们的 175 名患者队列中，89 名患者 (50.9%) 患有 3 级肥胖(BMI，≥40)。高血压是主要的合并症(86 [49.1%])，其次是血脂异常(80 [45.7%])和非酒精性脂肪肝(67 [38.3%])(表1 )。2 型糖尿病的患病率为 16.0% (n = 18)。表1列出了基线时的空腹血糖、血红蛋白A 1c 、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的平均值。
总体重的变化
3 个月时，175 名患者的平均 (SD) 体重减轻了 6.7 (4.4) kg，相当于平均 (SD) 体重减轻了 5.9% (3.7%)(与基线相比，P < .001 )。6 个月时，102 名患者的平均 (SD) 体重减轻了 12.3 (6.6) kg，相当于平均 (SD) 体重减轻了 10.9% (5.8%)(与基线相比，P < .001)( 图2 )。拜访营养师或心理团队与更大比例的体重减轻无关(补充中的表 3 )。
体重减轻 5% 或以上至 20% 或以上的患者比例
在我们的 175 名患者队列中，3 个月时，94 名患者 (53.7%) 体重减轻至少 5%，26 名患者 (14.9%) 体重减轻 10% 或更多。在随访 6 个月的 102 名患者中，89 名(87.3%)体重减轻了 5% 或更多，56 名(54.9%)体重减轻了 10% 或更多，24 名(23.5%)体重减轻了 15%其中 8 人(7.8%)的体重减轻了 20% 或更多(图 2)。
糖尿病状态下的体重减轻
与非 2 型糖尿病患者相比，2 型糖尿病患者在 3 个月时的平均体重减轻百分比 (SD) 较低(3.9% [3.1%] vs 6.3% [3.7%];P = 0.001)和 6 个月时 ( 7.2% [6.3%] 与 11.8% [5.3%];P = .005)(图 3)。在 28 名 2 型糖尿病患者中，11 名 (39.3%) 联合使用胰岛素与二甲双胍、恩格列净和/或格列吡嗪。
按肥胖等级分类的减肥效果
肥胖等级分为1级(BMI，30至<35)、2级(BMI，35至<40)和3级(BMI，≥40)。17 3 个月时，与超重或 1 级和 2 级肥胖患者相比，3 级肥胖患者具有相似的平均 (SD) 体重减轻结果(7.1 [5.0] kg [n = 89] vs 6.3 [3.6] kg [n = 86];P = .27)， 相当于 6 个月时 平均 (SD) 体重减轻 5.3% (3.8%) vs 6.5% (3.6%) ( P = .03) (−12.6 [7.9] kg [n = 51] vs -12.1 [5.0] kg [n = 51];P = .70)，相当于平均 (SD) 体重减轻 9.2% (5.9%) vs 12.6% (5.2%) ( P = .002) 。
不同剂量索马鲁肽的减肥效果
在我们的研究中，77 名患者(44.0%)接受了当前最高剂量的皮下注射索马鲁肽(1.7 和 2.4 mg)，而 98 名患者(56.0%)接受了较低剂量(0.25、0.5 和 1 mg)。我们的患者队列所达到的最大剂量的详细信息列于补充材料的表 2中。
3 个月时，接受最高剂量的患者与平均值 (SD) 相比，体重平均 (SD) 减轻了 6.9% (3.9%)(95% CI，-7.8% 至 -6.0% [n = 77])接受较低剂量的患者体重减轻 5.1% (3.4%) (95% CI -5.8% 至 -4.4% [n = 98]) ( P = .002)。6 个月时，接受最高剂量的患者与平均 (SD) 体重相比，平均 (SD) 体重减轻了 12.1% (5.9%)(95% CI，-13.6% 至 -10.6% [n = 60])接受较低剂量的患者 ( P = .01) 损失 9.2% (5.2%) (95% CI，-10.9% 至 -7.6% [n = 42])(补充材料中的图 1 )。
我们的队列在 3 个月和 6 个月时经历了对索马鲁肽的广泛减肥反应(补充材料中的图 2 )。3 个月时体重变化范围为 3.6% 至 -14.3%，6 个月时体重变化范围为 -0.6% 至 -29.1%。
不良反应概况
在我们的研究中，85 名患者 (48.6%) 报告经历了与索马鲁肽相关的不良反应。胃肠道症状是报告最多的不良反应。恶心和呕吐是最常见的不良事件(64 名患者[36.6%])，其次是腹泻(15 名患者[8.6%])和疲劳(11 名患者[6.3%])。表 2列出了不良反应的详细报告。此外，5名患者(2.9%)因无法耐受不良反应而不得不停用索马鲁肽，而15名患者(8.6%)则必须减少剂量或维持相同剂量以避免不良反应加剧。
讨论
据我们所知，这项研究是第一个评估与皮下注射索马鲁肽治疗相关的减肥结果的回顾性研究，包括批准用于超重或肥胖、患有或不患有2型糖尿病的患者减肥的最高剂量(>1.0毫克)。在我们的队列中，患者在 3 个月时体重减轻了约 6.7 公斤，在 6 个月时体重减轻了 12.3 公斤，相当于 3 个月时体重减轻的 5.9% 和 6 个月时体重减轻的 10.9%。因此，这项研究可能是证明索马鲁肽对减肥患者有效性的垫脚石。这些结果可能支持索马鲁肽在控制较少的环境中的适用性，正如之前的随机对照试验所证明的那样。18 – 20
与随机对照试验的比较
多项随机对照试验评估了索马鲁肽的减肥效果。在一项纳入 1306 名服用 2.4 mg 索马鲁肽的患者的研究中，第 12 周时体重减轻约 6%，第 28 周时体重减轻约 12%。 18 我们的结果反映了同一时期内相似的体重减轻结果，特别是对于服用该剂量的患者1.7毫克和2.4毫克。
在比较 1 mg 和 2.4 mg 索马鲁肽治疗 2 型糖尿病患者的 STEP 2 试验中，发现与我们研究中的体重减轻趋势相似。12 周内，服用 1 mg 剂量的患者体重减轻了约 4%，服用 2.4 mg 剂量的患者体重减轻了约 5%。21此外，服用 1 mg 剂量的患者在 28 周时体重减轻约 7%，服用 2.4 mg 剂量的患者体重减轻约 9.6%。我们的研究也显示，未患 2 型糖尿病的患者比患有 2 型糖尿病的患者取得了更高的减肥效果。19
此外，考虑到 16 周索马鲁肽滴定方案，并且我们队列中只有 44.0% 的患者达到最大索马鲁肽剂量(即 1.7 或 2.4 mg)，而随机对照试验中超过 94% 的患者达到了最大索马鲁肽剂量，预计体重减轻18随着更多患者达到这种药物的最大剂量，剂量会增加。
与其他 AOM 的比较
考虑到 AOM 的稀缺性，选择最合适的个体化治疗非常重要。6将高剂量索马鲁肽(即 1.7 和 2.4 mg)与其他 AOM 进行比较的回顾性研究有限。2021 年的系统文献综述显示，使用奥利司他、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、芬特明和利拉鲁肽时，14% 至 58.6% 的患者在 3 至 6 个月内实现了 5% 或更多的体重减轻。22然而，在我们的研究中，53.7% 的患者在 3 个月时和 87.3% 的患者在 6 个月时体重减轻了至少 5%。在评估 FDA 批准的 AOM(例如芬特明托吡酯、利拉鲁肽、奥利司他和纳曲酮安非他酮)结果的多中心临床经验中，3 个月时体重减轻了 5.0%，而本研究中体重减轻了 5.9%，并且6 个月时体重减轻了 6.8%，而本研究中的体重减轻了 10.9%。在一项评估利拉鲁肽 3.0 mg 与体重减轻之间关系的研究中，随访 6 个月或更长时间的患者体重减轻了 7.1%，而我们的研究中体重减轻了 10.9%。23在另一项比较奥利司他 (120 mg) 与利拉鲁肽 (≤3.0 mg) 的研究中，两种 AOM 均在 6 个月或更长时间内导致体重减轻，奥利司他为 3.3 公斤，利拉鲁肽为 7.7 公斤。24一项网络荟萃分析比较了不同胰高血糖素样肽 1 受体激动剂的体重减轻结果，结果显示以下体重减轻趋势(从最高到最低体重减轻)：皮下注射索马鲁肽，每周 2.4 毫克，-9.9 公斤(95% CI， −13.2至-6.6千克);皮下注射利拉鲁肽，每日超过1.8 mg，-4.5 kg(95% CI，-5.3至-3.7 kg);皮下注射索马鲁肽，每周少于 2.4 mg，-4.3 kg(95% CI，-5.7 至 -3.0 kg);每日口服索马鲁肽(3、7和14 mg)，-2.7 kg(95% CI，-4.8至-0.7 kg);皮下注射利拉鲁肽，每日 1.8 mg 或更少，-2.7 kg(95% CI，-3.4 至 -2.1 kg);每周皮下缓释艾塞那肽(0.8 和 2.0 mg)，-2.2 kg(95% CI，-4.3 至 -0.1 kg);皮下注射艾塞那肽(10、20、40和60 μg/d)，每日两次，-1.8 kg(95% CI，-2.4至-1.2 kg);皮下注射度拉鲁肽，1。每周 5 mg 或更多，-1.4 kg(95% CI，-2.1 至 -0.7 kg);每天皮下注射利司那肽(10、15和20 μg)，-0.6 kg(95% CI，-1.2至-0.02 kg)。25此外，在一项针对接受芬特明的患者的回顾性试验中，12 周内体重减轻了 4.9% 26，而同期服用索马鲁肽的体重减轻了 5.9%。在另一项观察性研究中，233 名接受芬特明-托吡酯治疗的患者体重减轻了 4.1%，而 304 名接受芬特明治疗的患者在大约 24 周的随访中体重减轻了 3.6%。27在一项研究 32 毫克缓释纳曲酮和 360 毫克缓释安非他酮与综合生活方式干预计划相结合的体重减轻结果的随机对照试验中，患者在 26 周内平均体重减轻了 9.5%。28因此，我们的研究中与索马鲁肽相关的减肥结果似乎优于其他 AOM 的结果，尽管需要进行头对头试验来比较受控环境中的结果。
在我们的研究中，与非 2 型糖尿病患者相比，2 型糖尿病患者体重减轻较少。这种差异也出现在之前的索马鲁肽研究19、21以及其他研究中，其中 2 型糖尿病患者的体重减轻程度低于匹配的非 2 型糖尿病患者。29 , 30一种可能的解释是，与非 2 型糖尿病患者相比，2 型糖尿病患者的能量消耗下降幅度更大。29 , 31此外，体重减轻可以改善血糖控制，从而减少糖尿。因此，这会产生积极的卡路里平衡，从而使减肥变得更加困难。29另一种解释包括与体重增加相关的其他抗糖尿病药物(例如胰岛素和格列吡嗪)。32 , 33
在我们的研究中，在随访期间大约 50% 的队列报告了不良反应。在对接受 2.4 mg 索马鲁肽治疗的患者进行的其他随机对照试验中，68 周内 90% 的患者出现不良反应。18我们的研究中报告的不良反应较低的一些可能解释包括患者未达到索马鲁肽的最大剂量(即 1.7 和 2.4 mg)以及随访时间较短(24 周与 68 周)。与我们报告的结果类似，胃肠道症状，特别是恶心，是索马鲁肽最常见的不良反应。18我们还报告了大量疲劳患者，这在之前的研究中没有报道过。18
此外，我们报告了很少的中度和重度不良事件(例如恶心和便秘)，导致继续接受相同剂量的药物甚至停止索马鲁肽。然而，失访的患者可能会出现不良反应并在未向临床医生报告的情况下停止用药。与 STEP 1 试验中报告的 7% 相比，这种可能性可能是我们停药率相对较低的一种解释。18正如之前的研究所述，我们的患者队列没有记录到意外的安全问题。34
优点和局限性
这项研究有一些优点，包括随访 3 个月和 6 个月时样本量充足。此外，与随机对照试验相比，索马鲁肽使用的体重减轻数据可能更能代表日常临床实践，包括更具异质性的患者群体。
这项研究也有一些局限性。考虑到本研究的观察性质，我们无法比较接受索马鲁肽治疗的患者和对照组患者之间的体重减轻结果。实现的体重减轻可能与体重管理诊所提供的其他干预措施(例如生活方式干预和饮食)有关;然而，我们发现拜访营养师和心理学小组与减轻体重无关。另一个严重的限制是排除了未达到 3 个月随访的患者，这可能导致高估索马鲁肽与体重的关联。此外，我们的患者大多是白人女性患者，这限制了该研究的普遍性。还，存在回忆偏差的可能性，因为药物开始和终止的日期是患者在患者就诊或与医生沟通期间报告的，因此可能不准确。此外，一些提取的体重是自我报告的，这可能不如临床测量(未校准与校准秤)准确。最后，使用 EMR 数据库可能会增加数据提取阶段出现编码错误和丢失数据的可能性。例如，患者未报告或医疗保健专业人员未输入 EMR 门户的任何信息(例如，有关不良反应的信息)都可能会被遗漏。此外，一些缺失的数据可能与由于各种原因而停药有关(例如，不良反应、药物成本、
结论
这项队列研究的结果表明，索马鲁肽对于超重或肥胖患者的 3 个月和 6 个月体重减轻具有临床效果。尽管我们的研究缺乏随机对照试验的严格和严格控制的性质，但我们在与随机对照试验相同的时间内报告了类似的减肥结果。还需要更大样本量和更长随访时间的研究来支持索马鲁肽的有效性。
