2023 年 7 月 20 日 –(美国商业资讯) — 第一三共 (TSE: 4568) 今天宣布Vanflyta (quizartinib) 已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准与标准阿糖胞苷联合使用和蒽环类诱导和阿糖胞苷巩固治疗，以及作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗经 FDA 批准的测试检测为FLT3 -ITD 阳性的新诊断急性髓性白血病 (AML) 成人患者。Vanflyta 不适合作为同种异体造血干细胞移植（HSCT）后的单一维持治疗；尚未证明 Vanflyta 在这种情况下可改善总体生存率。
AML 是成人中最常见的白血病形式之一，预计 2023 年美国将诊断出 20,380 例新病例。1 高达 37 %的新诊断 AML 患者患有FLT3基因突变，其中约 80% 患有 FLT3 基因突变。FLT3 -ITD 突变会促进癌症生长并导致复发风险增加和总生存期缩短。2,3 据报道，FLT3 -ITD AML患者的五年生存率约为 20%。4
Vanflyta 是 FDA 批准的第一个也是唯一一个专门用于FLT3 -ITD 阳性 AML 的 FLT3 抑制剂，以及针对新诊断的 AML 的三个治疗阶段（诱导期、巩固期和维持期）。Vanflyta 将在未来几周内通过处方在美国上市。
FDA 的批准基于《柳叶刀》上发表的 QuANTUM-First 试验结果。5在 QuANTUM-First 中，Vanflyta 结合标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导以及标准阿糖胞苷巩固治疗，并在巩固后继续作为维持单药治疗，与单独使用标准化疗相比，死亡风险降低了 22%（HR = 0.78 [95%新诊断FLT3患者的 CI：0.62-0.98；双侧 p=.0324])-ITD 阳性 AML。虽然试验两组的完全缓解 (CR) 率相似，但接受 Vanflyta 治疗的患者的 CR 中位持续时间延长了三倍多，为 38.6 个月（95% CI：21.9，NE），而接受 Vanflyta 治疗的患者则为 12.4 个月。安慰剂加单独标准化疗（95% CI：8.8-22.7）。
“ Vanflyta 的批准代表了新诊断的FLT3 -ITD 阳性 AML患者治疗的重大进步，这是最具侵袭性和最难治疗的亚型之一，”教授 Harry P. Erba 博士说杜克癌症研究所医学系血液恶性肿瘤和细胞治疗科医学博士。“在 QuANTUM-First 试验中，Vanflyta 在标准化疗的基础上添加并继续维持，从而延长了缓解时间并延长了总生存期，这将是一种急需的新治疗选择，有可能改变 FLT3 -ITD 阳性 AML 的治疗方式”。
在 QuANTUM-First 试验中，Vanflyta 的安全性在 265 名新诊断的FLT3 -ITD 阳性 AML 患者中进行了评估，这些患者每天接受一次 Vanflyta（化疗时 35.4 mg，维持剂量 26.5 至 53 mg）。Vanflyta 获得批准时带有针对 QT 延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停的黑框警告。接受 Vanflyta 治疗的患者中有 14% 报告出现任何级别的治疗中出现的 QT 间期延长事件，其中 3.0% 的患者经历了 3 级或 4 级事件。在接受 Vanflyta 和标准化疗治疗的 265 名患者中，根据中心心电图检查，2.3% 的患者出现 QTcF >500 ms，10% 的患者 QTcF 较基线增加超过 60 ms。
在接受 Vanflyta 治疗的患者中，最常见的不良反应（频率≥10%，所有级别之间的差异≥2%），包括实验室异常，包括淋巴细胞减少（60%）、低钾血症（59%）、低白蛋白血症（53%）、低磷血症（52%）、碱性磷酸酶升高（51%）、低镁血症（44%）、发热性中性粒细胞减少症（44%）、腹泻（42%）、粘膜炎（38%）、恶心（34%）、低钙血症（33%） 、腹痛（30%）、败血症（30%）、中性粒细胞减少（29%）、头痛（28%）、肌酸磷酸激酶升高（26%）、呕吐（25%）、上呼吸道感染（21%）、高转氨酶血症(19%)、血小板减少(18%)、食欲下降(17%)、真菌感染(16%)、鼻衄(15%)、高钾血症(15%)、疱疹病毒感染(14%)、失眠(14%) 、心电图 QT 间期延长 (14%)、高镁血症 (14%)、高钠血症 (13%)、消化不良（11%）、贫血（11%）和眼睛刺激（11%）。
由于 QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停的严重风险，Vanflyta 只能通过一项名为 Vanflyta 风险评估和缓解策略 (REMS) 的受限计划获得。Vanflyta 只能由经过认证的医疗保健提供者和药房开处方和配药。更多信息请访问 www.Vanflyta REMS.com 或致电 1-855-212-6670。
全球负责人 Ken Keller 表示：“今天FDA对 Vanflyta 的批准是一个重要的里程碑，因为FLT3 -ITD 亚型 AML患者现在可以使用首个在这些患者通常接受的治疗三个阶段中获得批准的 FLT3 抑制剂进行治疗。” “Vanflyta 是第一三共在美国获得批准的第三种肿瘤药物，体现了我们不断提供创新药物以提高当前护理标准的承诺。”
为了确定可能有资格接受 Vanflyta 治疗的FLT3 -ITD 突变患者，需要对新诊断的患者进行基因和分子检测。FDA 同时批准了一项伴随诊断测试，用于检测新诊断的 AML 患者的FLT3 -ITD 突变。
关于Vanflyta
Vanflyta ® (quizartinib) 是一种口服、高效、II 型 FLT3 抑制剂，选择性靶向FLT3 -ITD 突变，专为FLT3 -ITD 阳性 AML患者开发。3
Vanflyta 在美国被批准与标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导以及阿糖胞苷巩固结合，并作为巩固化疗后的维持单一疗法，用于治疗经 FDA 批准的测试检测为FLT3 -ITD 阳性的新诊断 AML 成人患者。Vanflyta 不适合作为同种异体造血干细胞移植（HSCT）后的单一维持治疗；尚未证明 Vanflyta 在这种情况下可改善总体生存率。FDA 已向 Vanflyta 授予该适应症的优先审查和快速通道资格。
Vanflyta 还在日本被批准用于治疗FLT3 -ITD 突变阳性的 AML，包括与标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导以及标准阿糖胞苷巩固化疗联合使用，以及作为新诊断的FLT3 -ITD 阳性 AML成年患者的维持单一疗法，并作为经批准的测试检测为FLT3 -ITD 阳性的复发/难治性 AML 的单一疗法。Vanflyta 是日本和美国以外所有国家的研究药物
关于 Vanflyta 临床开发计划
Vanflyta 临床开发计划包括在欧洲和北美针对复发/难治性FLT3 -ITD 阳性 AML 的儿科和年轻成人患者进行的 1/2 期试验，以及作为与 The 战略研究合作一部分的几项 1/2 期联合研究。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。
Vanflyta 治疗新诊断的FLT3 -ITD 阳性 AML的监管申请目前正在欧盟根据 QuANTUM-First 试验的结果进行审查。
重要安全信息
| 警告：QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停 |
| Vanflyta ® (quizartinib) 以剂量和浓度相关的方式延长 QT 间期。在给予 Vanflyta 之前并定期监测低钾血症或低镁血症，并纠正缺陷。进行心电图 (ECG) 以监测基线时的 QTc，在诱导和巩固治疗期间每周进行一次，至少在维持治疗的第一个月每周进行一次，此后定期进行一次。 |
| 接受 Vanflyta 治疗的患者曾发生尖端扭转型室速和心脏骤停。不要对患有严重低钾血症、严重低镁血症或长 QT 综合征的患者使用 Vanflyta。 |
| 如果通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 大于 450 毫秒，请勿开始使用 Vanflyta 治疗或增加 Vanflyta 剂量。 |
| 如果需要同时使用已知可延长 QT 间期的药物，请更频繁地监测心电图。 |
| 当与强 CYP3A 抑制剂同时使用时，减少 Vanflyta 剂量，因为它们可能会增加 quizartinib 暴露。 |
| 由于存在 QT 延长的风险，Vanflyta 只能通过风险评估和缓解策略 (REMS) 下的一项名为 Vanflyta REMS 的限制计划获得。 |
指示
Vanflyta 与标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导以及阿糖胞苷巩固联合使用，并作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗新诊断的 FLT3 内部串联重复 (ITD) 阳性的急性髓系白血病 (AML) 成人患者。通过 FDA 批准的测试检测到。
使用限制：
Vanflyta 不适合作为同种异体造血干细胞移植（HSCT）后的单一维持治疗；尚未证明 Vanflyta 在这种情况下可改善总体生存率。
禁忌症
Vanflyta 禁用于严重低钾血症、严重低镁血症、长 QT 综合征或有室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速病史的患者。
警告和注意事项
QT 间期延长、尖端扭转型室速和心脏骤停（参见黑框警告）
Vanflyta 以剂量和浓度依赖性方式延长 QT 间期。与所有其他延长 QTc 间期的药物（通过快速延迟整流钾电流 I Kr ）相比，QTc 间期延长的机制是通过抑制慢延迟整流钾电流 I Ks。
因此，预测心律失常风险的 Vanflyta QTc 延长水平尚不清楚。抑制 I Ks和 I Kr可能会使患者的储备能力有限，从而导致 QT 延长和严重心律失常（包括致命结果）的风险更高。使用 Vanflyta 治疗的患者曾发生尖端扭转型室速、心室颤动、心脏骤停和猝死。
在临床试验中接受 Vanflyta 治疗的 1,081 名 AML 患者中，大约 0.2% 的患者发生尖端扭转型室速，0.6% 的患者发生心脏骤停，其中 0.4% 的患者出现致命结果，0.1% 的患者出现心室颤动。这些严重的心律失常主要发生在诱导阶段。
在临床试验中，265 名新诊断的 FLT3-ITD 阳性 AML 患者接受 Vanflyta 联合化疗治疗，其中 2.3% 的 QTcF 大于 500 ms，10% 的患者 QTcF 较基线增加大于 500 ms。 60 毫秒 该临床试验排除了 QTcF ≥450 ms 或其他增加 QT 间期延长或心律失常事件风险的因素（例如 NYHA III 或 IV 级充血性心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）的患者。
因此，避免在有发生尖端扭转型室速的显着风险的患者中使用，包括未控制或严重的心脏病、近期心肌梗死、心力衰竭、不稳定型心绞痛、缓慢性心律失常、快速性心律失常、未控制的高血压、高度房室传导阻滞、严重主动脉瓣狭窄，或不受控制的甲状腺功能减退症。
如果 QTcF 间期大于 450 毫秒，请勿开始使用 Vanflyta 治疗。患有严重低钾血症、严重低镁血症、长 QT 综合征或有室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速病史的患者请勿使用 Vanflyta。在开始 Vanflyta 治疗之前进行心电图检查并纠正电解质异常。
在诱导和巩固期间，在开始前进行心电图检查，然后在 Vanflyta 治疗期间每周进行一次心电图检查，或更频繁地根据临床指示进行。在维持期间，在开始前进行心电图检查，在剂量开始和递增后的至少第一个月内每周一次进行心电图检查，并根据临床指示进行此后检查。
如果 QTcF 大于 450 毫秒，请勿增加剂量。对于有发生 QT 间期延长和尖端扭转型室速或剂量递增的显着风险的患者，更频繁地进行 QT 间期心电图监测。
在 Vanflyta 治疗前和治疗期间监测并纠正低钾血症和低镁血症。保持电解质在正常范围内。对于出现腹泻或呕吐的患者，更频繁地监测电解质和心电图。如果需要将 Vanflyta 与已知可延长 QT 间期的药物合用，则应更频繁地使用心电图监测患者。
当与强 CYP3A 抑制剂同时使用时，减少 Vanflyta 剂量，因为它们可能会增加 quizartinib 暴露。如果 QTc 增加至大于 480 毫秒且小于 500 毫秒，则减少 Vanflyta。如果 QTc 增加到大于 500 毫秒，则中断并减少 Vanflyta。对于出现复发性 QTc 大于 500 ms 或 QTc 间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，永久停用 Vanflyta。Vanflyta 只能通过 REMS 下的受限计划获得。
由于存在 QT 间期延长、尖端扭转型室速和心脏骤停的严重风险，Vanflyta 只能通过 REMS 下的限制性分销计划（称为 Vanflyta REMS）获得。
Vanflyta REMS 的显着要求包括以下内容：
- 处方者必须通过注册并完成培训获得 Vanflyta REMS 认证。
- 处方者必须向接受 Vanflyta 治疗的患者告知 QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停的风险，并为患者提供患者钱包卡。
- 配药 Vanflyta 的药房必须获得 Vanflyta REMS 认证，并且必须验证处方者是否通过 Vanflyta REMS 认证。
胚胎-胎儿毒性
告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在 Vanflyta 治疗期间以及最后一次给药后 7 个月内使用有效的避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在 Vanflyta 治疗期间以及最后一次用药后 4 个月内使用有效的避孕措施。
不良反应
Vanflyta（化疗时每日一次口服 35.4 毫克，维持治疗每日口服 26.5 毫克至 53 毫克）在新诊断的 FLT3-ITD 阳性 AML 成年患者中的安全性基于 QuANTUM-First。
接受 Vanflyta 加化疗的患者中≥5% 的严重不良反应为：发热性中性粒细胞减少症（11%）。接受Vanflyta联合化疗的患者中有10%发生致命不良反应，包括脓毒症（5%）、真菌感染（0.8%）、脑水肿（0.8%），发热性中性粒细胞减少症、肺炎、脑梗死、急性中性粒细胞减少症各1例。呼吸窘迫综合征、肺栓塞、心室功能障碍和心脏骤停。
Vanflyta+化疗组中有 20% 的患者因不良反应而永久停药。导致 Vanflyta 组永久停药的最常见（≥2%）不良反应是败血症（5%）。
34% 的患者因不良反应而中断 Vanflyta 剂量。Vanflyta 组中 ≥2% 的患者需要中断用药的不良反应包括中性粒细胞减少症 (11%)、血小板减少症 (5%) 和骨髓抑制 (3%)。
19% 的患者因不良反应而减少 Vanflyta 剂量。Vanflyta 组中 ≥2% 的患者需要减少剂量的不良反应是中性粒细胞减少 (9%)、血小板减少 (5%) 和心电图 QT 延长 (4%)。
最常见的不良反应（≥10%，与安慰剂相比，各组之间的差异≥2%），包括实验室异常，包括淋巴细胞减少、钾减少、白蛋白减少、磷减少、碱性磷酸酶增加、镁减少、发热性中性粒细胞减少症、腹泻、粘膜炎、恶心、钙减少、腹痛、败血症、中性粒细胞减少、头痛、肌酸磷酸激酶升高、呕吐、上呼吸道感染、高转氨酶血症、血小板减少、食欲下降、真菌感染、鼻衄、钾升高、疱疹病毒感染、失眠、QT延长、镁增加、钠增加、消化不良、贫血和眼睛刺激。
药物相互作用
强 CYP3A 抑制剂
Vanflyta 是 CYP3A 底物。Vanflyta 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用会增加 quizartinib 的全身暴露，这可能会增加 Vanflyta 不良反应的风险。减少Vanflyta的用量。
强或中度 CYP3A 诱导剂
Vanflyta 与强或中度 CYP3A 诱导剂同时使用会降低 quizartinib 全身暴露，这可能会降低 Vanflyta 疗效。避免 Vanflyta 与强或中度 CYP3A 诱导剂同时使用
QT 间期延长药物
Vanflyta 可延长 QT/QTc 间期。Vanflyta与其他延长QT间期的药物合用可能会进一步增加QT间期延长的发生率。如果需要将 Vanflyta 与已知可延长 QT 间期的药物合用，则应更频繁地进行心电图监测。
在特定人群中使用
怀孕期
Vanflyta 给孕妇服用时可能会导致胚胎-胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
哺乳
建议女性在 Vanflyta 治疗期间以及最后一次用药后一个月内不要母乳喂养。
具有生殖潜力的女性和男性
妊娠测试
在开始 Vanflyta 治疗前 7 天内验证具有生殖潜力的女性的妊娠状况
避孕
女性
建议有生育潜力的女性患者在Vanflyta治疗期间和最后一次给药后7个月内使用有效的避孕措施。
男性
建议有生育潜力女性伴侣的男性患者在 Vanflyta 治疗期间以及最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。
女性
不孕症根据动物研究结果，Vanflyta 可能会损害女性生育能力。这些对生育能力的影响是可逆的。
男性
根据动物研究的结果，Vanflyta 可能会损害男性的生育能力。这些对生育能力的影响是可逆的。
儿童使用
Vanflyta 的安全性和有效性尚未在儿童患者中确定。
老年人使用
65 岁患者与老年和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。
肾功能
不全 对于轻度至中度肾功能不全（CLcr 30 至 89 mL/min）的患者，不建议调整剂量。Vanflyta 尚未在严重肾功能不全 (CLcr <30 mL/min) 患者中进行研究。
肝受损
对于轻度肝受损或中度肝受损患者，不建议调整剂量。Vanflyta 尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。
资料来源：第一三共
