FDA 批准 Briumvi (ublituximab-xiiy) 用于治疗复发型多发性硬化症

2022 年 12 月 28 日（GLOBE NEWSWIRE）——TG Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：TGTX）今天宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准 Briumvi ™（ublituximab-xiiy），用于治疗复发性多发性硬化症 (RMS) 的各种形式，包括成人的临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。

基于 ULTIMATE I 和 II 期 3 期试验的数据，该适应症获得批准，该试验证明在显着降低年化复发率（ARR，主要终点）、T1 Gd 增强病变的数量和数量方面优于特立氟胺新的或扩大的 T2 病变。ULTIMATE I 和 II 试验的结果最近于 2022 年 8 月发表在《新英格兰医学杂志》上。

Briumvi 是第一个也是唯一一个被批准用于 RMS 患者的抗 CD20 单克隆抗体，可以在起始剂量后一小时输注给药。Briumvi 的给药时间表包括第一天在四小时内输注 150mg，在第 15 天在一小时内输注 450mg，然后每 24 周在一小时内输注 450mg。

公司董事长兼首席执行官 Michael S. Weiss 表示：“今天的 FDA 批准对于所有受到 MS 影响的人以及所有致力于 Briumvi 开发的人来说都是激动人心的一天。我们相信治疗替代方案对患者和相信 Briumvi 的形象为患者和医生提供了独特的属性。我们已经建立了一支强大的商业团队，对 MS 领域有深入的了解，并期待在 2023 年第一季度推出。” Weiss 先生继续说道，“我们要感谢患者及其家属、临床研究人员及其团队，以及我们的顾问，感谢他们支持和参与我们的试验，并帮助我们达到这一点。我们仍然致力于为患者服务一旦发布，我们将提供服务并提供对 Briumvi 的无缝访问。”

Lawrence Steinman 医学博士、斯坦福大学 Zimmermann 神经病学与神经科学和儿科学教授表示，“在过去的几年中，我们看到 MS 治疗领域发生了戏剧性的转变，转向使用 B 细胞疗法，这表明对减少患者的复发非常有效。ULTIMATE I 和 II 试验评估 ublituximab 的结果，ublituximab 是一种新型靶向抗 CD20 药物，旨在支持这一批准，代表了 MS 研究历史上的一个重要里程碑，作为抗 CD20 的第一个 3 期研究-复发性 MS 患者的 CD20 单克隆抗体产生低于 0.10 的年化复发率，这意味着 10 年内复发少于 1 次。

“我们很高兴有一种新的治疗方法被批准用于复发型多发性硬化症患者。MS 是一种不可预测的中枢神经系统疾病，对每个人的影响各不相同。由于我们知道早期治疗可以最大限度地减少疾病进展，因此对于 MS 患者来说，选择治疗方案以找到最适合他们的治疗方案非常重要，”国家 MS 协会。

多发性硬化症中心联盟首席执行官 June Halper，MSN，APN-C，MSCN，FAAN 表示：“Briumvi 的批准是个好消息。MS 最常在一个人的人生巅峰时期被诊断出来，此时他们刚刚开始职业生涯或开始组建家庭。抗 CD20 的可用性开启了多发性硬化症高效疗法的新时代。Briumvi 的加入增加了患者、家庭和 MS 专业社区的希望。作为一个以 MS 患者的需求为中心的多学科组织，我们对越来越多的治疗选择表示赞赏。CMSC 和我们的领导层对 TG Therapeutics 表示祝贺。”

关于终极 I 和 II 阶段 3 试验
ULTIMATE I 和 II 是两项随机、双盲、双模拟、平行组、具有相同设计的活性比较对照临床试验，对 RMS 患者进行了为期 96 周的治疗。患者随机接受 Briumvi，在四小时内静脉输注 150 mg，在第一次输注两周后一小时内给予 450 mg，以及每 24 周在一小时内给予 450 mg，每天口服安慰剂; 或 teriflunomide，活性比较剂，以 14 mg 每日剂量口服给药，并按照与 Briumvi 相同的时间表给药 IV 安慰剂。这两项研究纳入了在前一年至少经历过一次复发、在前两年内经历过两次复发或在前一年存在 T1 钆 (Gd) 增强病变的患者。还要求患者在基线时具有从 0 到 5.5 的扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分。ULTIMATE I 和 II 试验在 10 个国家共招募了 1,094 名 RMS 患者。这些试验由 Lawrence Steinman 医学博士、斯坦福大学 Zimmermann 神经病学与神经科学和儿科学教授领导。有关这些临床试验的更多信息，请访问 www.clinicaltrials.gov（NCT03277261；NCT03277248）。

复发型多发性硬化症的疗效和安全性数据
Briumvi 的疗效和安全性在 ULTIMATE I 和 II 期 3 期试验中进行了评估。

下表总结了 ULTIMATE I 和 II 3 期试验中 RMS 患者的关键临床和 MRI 终点：

¹基于改良的意向治疗 (mITT) 人群，定义为接受至少一次研究药物输注并进行一次基线和基线后疗效评估的所有随机化患者。ULTIMATE I：Briumvi (N=271)，teriflunomide (N=274)。ULTIMATE II：Briumvi (N=272)，teriflunomide (N=272)。
²从 ULTIMATE I 和 ULTIMATE II 前瞻性汇总的数据：Briumvi (N=543)、teriflunomide (N=546)。
³定义为基线评分为 5.5 或以下的患者从基线 EDSS 评分增加 1.0 分或更多，或当基线评分大于 5.5 时增加 0.5 分或更多，Kaplan-Meier 在第 96 周估计。
⁴基于危险几率。
^5个基于 MRI-mITT 人群（具有基线和基线后 MRI 的 mITT 患者）。ULTIMATE I：Briumvi (N=265)，teriflunomide (N=270)。ULTIMATE II：Briumvi (N=272)，teriflunomide (N=267)。
⁶在第 96 周。

下表总结了发生在 RMS 患者中的不良反应，Briumvi 的发生率至少为 5%，高于 ULTIMATE I 和 II 的特立氟胺。接受 Briumvi 治疗的患者最常见的停药原因是感染（1.3%）。

^a包括以下：鼻咽炎、上呼吸道感染、呼吸道感染、病毒性呼吸道感染、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、急性鼻窦炎、扁桃体炎、喉炎、慢性鼻窦炎、病毒性咽炎、病毒性鼻炎、病毒性上呼吸道感染、慢性扁桃体炎、链球菌性咽炎、细菌性鼻窦炎和细菌性扁桃体炎。
^b包括以下内容：支气管炎、肺炎、气管炎、气管支气管炎、COVID-19 肺炎、细菌性支气管炎和病毒性肺炎
^c包括几个相关的首选术语。


关于 Briumvi™（ublituximab-xiiy）
Briumvi 是一种新型单克隆抗体，靶向表达 CD20 的 B 细胞上的独特表位。使用单克隆抗体靶向 CD20 已被证明是治疗自身免疫性疾病（如 RMS）的重要治疗方法。Briumvi 的独特设计使其缺少通常在抗体上表达的某些糖分子。去除这些糖分子（一种称为糖工程的过程）可以在低剂量下有效去除 B 细胞。

Briumvi 适用于治疗患有复发型多发性硬化症（RMS）的成人，包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。

重要安全信息
禁忌症： Briumvi 禁用于以下患者：

• 活动性乙肝病毒感染
• 对 Briumvi 有危及生命的输液反应史

警告和注意事项

输液反应： Briumvi 可引起输液反应，包括发热、寒战、头痛、流感样疾病、心动过速、恶心、喉咙刺激、红斑和过敏反应。在 MS 临床试验中，每次输注前接受输注反应限制性术前用药的 Briumvi 治疗患者的输注反应发生率为 48%，首次输注后 24 小时内的发生率最高。0.6% 接受 Briumvi 治疗的患者经历了严重的输液反应，有些需要住院治疗。

输注期间和头两次输注完成后至少一小时观察治疗患者输注反应，除非观察到输注反应和/或超敏反应与当前或任何既往输注有关。告知患者输注后至多 24 小时可能发生输注反应。给予推荐的术前用药以减少输注反应的频率和严重程度。如危及生命，立即停止输注，永久停用 Briumvi，并给予适当的支持治疗。不太严重的输液反应可能涉及暂时停止输液、降低输液速度和/或给予对症治疗。

感染：据报道，接受 Briumvi 治疗的患者出现严重、危及生命或致命的细菌和病毒感染。在 MS 临床试验中，接受 Briumvi 治疗的患者的总体感染率为 56%，而接受特立氟胺治疗的患者为 54%。严重感染率分别为 5% 和 3%。接受 Briumvi 治疗的患者中有 3 例感染相关死亡。接受 Briumvi 治疗的患者中最常见的感染包括上呼吸道感染（45%）和尿路感染（10%）。有活动性感染患者延迟 Briumvi 给药直至感染解决。

当在免疫抑制治疗后开始 Briumvi 或在 Briumvi 后开始免疫抑制治疗时考虑增加免疫抑制作用的可能性。

乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活：在临床试验中，一名接受 Briumvi 治疗的 MS 患者发生了 HBV 再激活。在接受抗 CD20 抗体治疗的患者中，发生了暴发性肝炎、肝功能衰竭和 HBV 再激活导致的死亡。在开始用 Briumvi 治疗前对所有患者进行 HBV 筛查。对于 HBsAg 和抗-HB 测试阳性结果证实的活动性 HBV 患者，不要开始使用 Briumvi 治疗。对于表面抗原 [HBsAg] 阴性和 HB 核心抗体 [HBcAb+] 阳性或 HBV [HBsAg+] 携带者的患者，在开始治疗前和治疗期间咨询肝病专家。

进行性多灶性白质脑病（PML）：虽然在接受 Briumvi 治疗的 MS 患者中未发生 PML 病例，但在接受其他抗 CD20 抗体和其他 MS 疗法治疗的患者中观察到导致 PML 的 JCV 感染。

如果怀疑 PML，请停止使用 Briumvi 并进行适当的诊断评估。与 PML 相关的典型症状是多种多样的，在数天到数周内进展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙、视力障碍以及思维、记忆和方向的改变导致混乱和性格改变。

MRI 检查结果可能先于临床体征或症状出现；监测符合 PML 的体征可能会有用。进一步调查可疑发现，以便早期诊断 PML（如果存在）。在停用另一种与 PML 相关的 MS 药物后，与诊断时具有特征性临床体征和症状的患者相比，诊断时最初无症状的患者的 PML 相关死亡率和发病率较低。

如果确认 PML，则应停止使用 Briumvi 进行治疗。

疫苗接种：根据免疫指南进行所有免疫接种：对于活疫苗或减毒活疫苗至少 4 周，如果可能，至少在 Briumvi 开始非活疫苗前 2 周。Briumvi 可能会干扰非活疫苗的有效性。尚未研究在给予 Briumvi 期间或之后用活疫苗或减毒活疫苗免疫的安全性。在治疗期间和 B 细胞充满之前，不建议接种活病毒疫苗。

妊娠期间接受 Briumvi 治疗的母亲所生婴儿的疫苗接种：在妊娠期间暴露于 Briumvi 的母亲的婴儿中，在使用 CD19 ⁺ B 细胞测量活疫苗或减毒活疫苗之前评估 B 细胞计数。这些婴儿体内 B 细胞的耗竭可能会增加接种活疫苗或减毒活疫苗的风险。可以在 B 细胞恢复之前施用灭活或非活疫苗。应考虑评估疫苗免疫反应，包括咨询合格的专家，以确定是否产生了保护性免疫反应。

胎儿风险：根据动物研究的数据，给孕妇服用 Briumvi 可能会对胎儿造成伤害。据报道，在怀孕期间暴露于其他抗 CD20 B 细胞耗竭抗体的母亲所生的婴儿中出现了短暂的外周 B 细胞耗竭和淋巴细胞减少症。建议在每次输注前对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验。忠告生殖潜能女性在 Briumvi 治疗期间和末次给药后共 6 个月使用有效避孕。

免疫球蛋白减少：正如任何 B 细胞耗竭疗法所预期的那样，观察到免疫球蛋白水平降低。在 RMS 临床试验中，0.6% 的 Briumvi 治疗患者报告免疫球蛋白 M (IgM) 降低，而特立氟胺治疗的患者无一例。在治疗期间监测定量血清免疫球蛋白的水平，特别是在有机会性或复发性感染的患者中，以及在停止治疗后直至 B 细胞充满。如果免疫球蛋白低的患者发生严重的机会性感染或反复感染，或者如果长时间的低丙种球蛋白血症需要用静脉内免疫球蛋白治疗，请考虑停止 Briumvi 治疗。

最常见的不良反应： RMS 试验中最常见的不良反应（发生率 ≥ 10% 和 >teriflunomide）是上呼吸道感染 (40%) 和输液反应 (34%)。

资料来源：TG Therapeutics, Inc.