根据随机 2 期 DOLAF 研究 (NCT04053322) 的数据，奥拉帕尼 (Lynparza)、度伐利尤单抗 (Imfinzi) 和氟维司群 (Faslodex) 的组合作为二线或三线治疗用于主要接受过预治疗、内分泌抵抗性雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者，且这些患者表达与 PARP 抑制剂敏感性相关的分子异常时，表现出临床活性和可接受的毒性特征。1
2024 年 ESMO 乳腺癌大会上公布的结果显示，三联疗法 24 周无进展生存期 (PFS) 率为 66.7%（95% CI，58.6%-74.1%），符合研究的主要终点。中位 PFS 为 9.3 个月（95% CI，7.5-12.7），中位总生存期 (OS) 为 30 个月（95% CI，26.6-未达到 [NR]）。整个研究人群的总缓解率 (ORR) 为 41%（95% CI，33.5%-49.3%），其中完全缓解 (CR) 率为 16.7%。中位缓解持续时间 (DOR) 为 12.1 个月（95% CI，6.8-18.4），分析时 20.9% 的患者仍在接受治疗。总体人群的中位随访时间为 24.6 个月（95% CI，19.3-28）。
在之前记录的生殖系BRCA突变人群中，24 周 PFS 率为 76.3%（95% CI，63.4%-86.4%），中位 PFS 为 12.6 个月（95% CI，8.2-16.7）。该队列患者的 ORR 为 57.1%（95% CI，44%-69.5%），其中 CR 率为 19.4%，中位 OS 为 29.3 个月（95% CI，22.2-NR），中位 DOR 为 13.3 个月（95% CI，5.8-NR）。该队列的中位随访时间为 16.6 个月（95% CI，13.1-23.2）。
“在我们之前记录的生殖系BRCA突变人群中，我们的结果特别引人注目……表明除了 PARP 抑制剂和免疫检查点抑制剂 [暴露] 之外，ER 信号抑制对这些患者仍然很重要，”首席研究作者、乳腺癌专家、法国蒙彼利埃癌症研究所医学肿瘤科主任 Séverine Guiu 医学博士在口头报告中解释道。“我们的结果与二线和三线环境中的当前标准相符，包括非生殖系BRCA突变人群，特别是在同源重组修复 [HRR] 变异的情况下。”
对其他感兴趣的亚组进行进一步评估后发现，根据之前使用 CDK4/6 抑制剂或 PD-L1 状态的治疗，反应没有显著差异。在 HRR 改变或微卫星不稳定性 (MSI) 患者中，24 周 PFS 率为 67.3% (95% CI, 52.9%-79.7%)，中位 PFS 为 9.2 个月 (95% CI, 7.2-16.4)，中位 OS 为 29.5 个月 (95% CI, 26.6-NR)，ORR 为 37.7% (95% CI, 24.8%-52.1%)。对于仅有非 HRR 和非 MSI 可操作基因突变的患者，24 周 PFS 率为 51.2%（95% CI，35.1%-67.1%），中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，5.3-10.8），中位 OS 为 30.0 个月（95% CI，18.7-NR），ORR 为 23.3%（95% CI，11.8%-38.6%）。
“尽管 HRR 或 MSI 突变患者的结果与全球人口的结果几乎相似，但仅有非 HRR 或非 MSI 可操作基因突变的患者的结果却不同。”
患有 ER 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌且携带种系BRCA1/2致病变异的患者已知对 PARP 抑制剂敏感，而携带 HRR 通路变异的患者也可能受益于此类药物的治疗。与错配修复 (MMR) 通路缺陷相关的遗传不稳定性使肿瘤对免疫检查点抑制敏感。在这种肿瘤类型中，AKT1、ESR1、FGFR1/2/3和PIK3CA等基因的突变在内分泌耐药性的形成中发挥作用。
Guiu 在演讲中补充道：“此外，具有高突变的管腔肿瘤可能富含 DNA 损伤修复和 ER 抗性特征基因的同步突变，并且可能对检查点抑制敏感。”
1/2 期 MEDIOLA 研究 (NCT02734004) 的数据支持这一假设，表明 PARP 抑制剂奥拉帕尼和 PD-L1 抑制剂度伐鲁单抗在生殖系BRCA1/2突变、ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中具有协同作用。在 6.7 个月的中位随访期 (IQR，4.6-13.8) 中，该队列的中位 PFS 为 8.2 个月 (95% CI，4.6-11.8；80% 成熟度) 。2
DOLAF 是一项单组国际研究，旨在评估奥拉帕尼、度伐利尤单抗和氟维司群对 ER 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者既往有记录的种系BRCA1/2突变或其他 HRR 基因的体细胞或种系致病变异；MSI 状态；或已知与内分泌耐药有关的可操作基因突变。1入选研究还要求 ECOG 体能状态 (PS) 为 0 或 1；根据 RECIST v1.1 标准有 1 个或更多可评估病变；并且接受过既往内分泌治疗且化疗不超过 1 线。
Guiu 指出，在 2021 年 5 月对研究方案进行修订后， AKT1、ESR1、FGFR1/2/3和PIK3CA发生变异的患者不再有资格纳入研究。这一决定是基于最近的文献，这些文献表明这些变异不会赋予对 PARP 或免疫检查点抑制剂的特定敏感性。随后在 2022 年 4 月进行的修订要求患者在接受内分泌治疗的同时接受先前的 CDK4/6 抑制剂治疗。
试验遵循了 Simon 的 2 阶段优化设计。零假设是 24 周 PFS 率为 50% 或更低，备择假设是前 149 名可评估患者中的 24 周 PFS 率为 65%。由于预计 10% 的患者会在随访中失访或无法评估，因此必须纳入 166 名患者进行统计分析。要被视为可评估，符合条件的患者必须接受过 1 剂或多剂奥拉帕尼、度伐利尤单抗和氟维司群，并在首次治疗前约 28 天内和约 24 周时进行过肿瘤评估。安全性磨合期计划纳入至少 6 名且不超过 9 名患者。
Guiu 补充道：“鉴于缺乏（针对这种组合的）安全性数据，本研究的安全性试验至少涉及 6 名患者，最多涉及 9 名患者。”
入组后，患者每天口服 2,300 毫克奥拉帕尼，同时在第 1 周期的第 1 天和第 14 天以及随后每个 28 天周期的第 1 天肌肉注射 2,250 毫克氟维司群。从第 2 周期的第 1 天开始，每 28 天静脉注射 1500 毫克度伐利尤单抗。绝经前患者还服用戈舍瑞林。
试验的主要终点是 24 周 PFS 率，关键次要终点包括 PFS、OS、ORR、DOR 和安全性。所有次要终点也在种系BRCA1/2突变人群中进行了评估。
入选研究的患者中位年龄为 49 岁（范围：42-60 岁），98.8% 的患者为女性。大多数患者入选时的 ECOG PS 为 0（62%），在转移性情况下接受过 CDK4/6 抑制剂治疗（85.5%），PD-L1 阴性（81.4%），并在进行下一代测序 (NGS) 分析后入选（60.5%）。7.6% 的患者在转移性情况下接受过化疗，39.0% 的患者显示先前记录的种系BRCA致病变异。超过一半的患者（64.1%）为绝经后，35.3% 为绝经前。
至于疾病状态，96.5% 的患者有远处转移，3.5% 的患者为局部晚期疾病。该人群的组织学类型包括小叶（12.9%）、混合（2.9%）和其他（0.6%）；83.6% 没有特殊类型。转移部位包括骨（81.3%）、淋巴结（45.8%）、肝脏（38.0%）、肺（21.1%）、胸膜（9.0%）、腹膜（3.0%）、中枢神经系统（1.8%）和其他（12.7%）。
从 2019 年 8 月到 2023 年 3 月，法国、西班牙和比利时的 41 个中心通过集中评估筛查了 522 名患者，以了解其肿瘤突变情况。在最初纳入研究的 172 名患者中，有 165 名接受了 NGS 检测。4 名携带生殖系BRCA突变的患者因没有肿瘤块或无法进行分析而被排除在 NGS 分析之外，2 名患者因平台错误而不符合条件而被排除，1 名患者因未开始治疗而被排除。
经过 NGS 评估，62 名患者被确定为之前已记录的种系BRCA1/2突变，53 名患者有 HRR 突变，47 名患者仅表达非 HRR、非 MSI 可操作基因的突变，1 名患者仅根据 MSI 状态被纳入。在有 HRR 突变的患者中，2 名表达BRCA1突变，8 名表达BRCA2突变，43 名表达其他 HRR 突变。
中央 NGS 分析结果显示，BRCA2（34.1%）和BRCA1（9.8%）的突变是最常见的 HRR 突变基因，其次是PALB2（7.9%）、ATM/ATR（6.7%）和CHEK2（4.3%）。Guiu 报告说：“三名患者的 MSI 状态为阳性，但根据这一标准，只有 1 名患者被纳入。[总共] 36.6% 的患者 [表达] PIK3CA突变，8.5% [表达] ESR1突变。”
安全性方面，联合用药耐受性良好，未观察到新的安全性信号。93.5% 的患者观察到任何级别的治疗相关不良反应 (TRAE)，其中 23.9% 的患者出现 3 级或以上 AE。16 名患者（9.3%）出现严重 TRAE，2 名患者（1.2%）出现 5 级非 TRAE。
Guiu 详细说明道：“6 名患者完全停止 [治疗]，全部是由于不良反应，34% 的患者需要减少奥拉帕尼的剂量，主要是由于血液学毒性。这与该药物众所周知的毒性特征一致。”
发生在超过 10% 的患者中的最常见 TRAE 是恶心（任何级别，59.6%；3 级或更高，1.7%）、乏力（43.3%；2.3%）、贫血（26.3%；9.4%）、腹泻（25.1%；1.7%）、头痛（14.0%；0.0%）、潮热（14.0%；0.0%）、关节痛（12.9%；0.0%）、呕吐（11.1%；0.6%）、食欲下降（11.1%；0.0%）、疲劳（11.1%；0.6%）和注射部位疼痛（10.5%；0.6%）。
研究中报告的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退（11.7%；0.0%）、甲状腺功能亢进（7.0%；0.0%）、药物过敏（1.2%；0.0%）、肌炎（1.2%；0.0%）、肾衰竭（1.2%；0.6%）、风湿病（0.6%；0.0%）、肝功能衰竭（0.6%；0.6%）、结肠炎（0.6%；0.6%）、急性胰腺炎（0.6%；0.6%）和肾上腺功能不全（0.6%；0.6%）。
Guiu 总结道：“需要进一步研究来评估这种组合，并确定哪个特定亚群可以从三联疗法中受益最多。”
披露：Guiu 博士自述拥有经济利益、接受机构资助并担任 Eli Lilly 的特邀发言人；以及拥有经济利益、接受机构资助并向 Pfizer 提供专家证词。
参考
- Guiu S、Balmana J、Lemercier P 等。奥拉帕尼、度伐单抗和氟维司群联合治疗具有同源重组修复 (HRR) 缺陷或微卫星不稳定性 (MSI) 的晚期 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者：国际 II 期 DOLAF 试验结果。发表于：2024 年 ESMO 乳腺癌年会；2024 年 5 月 15-17 日；德国柏林。摘要 179O。
- Domchek SM、Postel-Vinay S、Im SA 等人。奥拉帕尼和度伐鲁单抗治疗种系 BRCA 突变转移性乳腺癌患者（MEDIOLA）：一项开放标签、多中心、1/2 期篮子研究。《柳叶刀肿瘤学》。2020；21(9):1155-1164。doi:10.1016/S1470-2045(20)30324-7
