2024 年 3 月 14 日（环球通讯社）——Madrigal Pharmaceuticals, Inc.（纳斯达克股票代码：MDGL）是一家专注于提供非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 新型疗法的生物制药公司，今天宣布美国食品和药物管理局(FDA) 已加速批准Rezdiffra (resmetirom) 联合饮食和运动治疗患有中度至晚期肝纤维化（与 F2 至 F3 期纤维化一致）的非肝硬化 NASH 成人患者。该适应症的继续批准可能取决于正在进行的验证性试验中对临床益处的验证和描述。
Madrigal 首席执行官 Bill Sibold 表示：“患有中度至晚期肝纤维化的 NASH 是一种严重的进行性肝脏疾病，迄今为止，FDA 还没有批准治疗方法。 Rezdiffra 的加速批准是我们的创始人 Becky Taub 博士和一个小型研发团队超过 15 年研究的结晶，该团队应对了药物开发中最大的挑战之一。对于 NASH 领域来说，这是一个历史性时刻，代表了我们行业的最佳能力。我们很高兴能为有需要的患者提供 Rezdiffra。”
Madrigal 创始人、首席医疗官兼研发总裁 Becky Taub 医学博士表示：“Madrigal 衷心感谢众多患者，是他们参与我们的临床研究，使 Rezdiffra 得以加速获批。我们相信 Rezdiffra 将改变伴有中度至晚期肝纤维化的 NASH 的治疗模式，为医生提供一种以肝脏为导向的治疗方法，以帮助改善纤维化并在患者进展为肝硬化之前解决 NASH。”
脂肪肝基金会联合创始人兼首席执行官韦恩·埃斯克里奇 (Wayne Eskridge) 表示：“对于 NASH 患者来说，这是值得庆祝的一天，他们多年来一直在等待第一个批准的治疗方法。我相信这一批准里程碑将为 NASH 社区带来新的活力和动力，加速我们改善疾病教育、建立护理途径并扩大对 NASH 研究的投资的努力。”
Rezdiffra 是一种每日一次的口服 THR-β 激动剂，旨在针对 NASH 的关键根本原因。 Rezdiffra 的加速批准基于 MAESTRO-NASH 3 期试验的结果，该试验最近发表在《新英格兰医学杂志》上。 MAESTRO-NASH 是一项正在进行的关键、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了 1,759 名经活检确诊的 NASH 患者。治疗 52 周后，与安慰剂相比，100 mg 和 80 mg 剂量的 Rezdiffra 在两个主要终点上均显示出统计学上显着的改善： NASH 缓解（包括非酒精性脂肪性肝病 [NAFLD] 活动评分降低 ≥2 分）纤维化没有恶化，并且纤维化改善至少一个阶段，且 NAFLD 活动评分没有恶化。无论年龄、性别、2 型糖尿病状况或纤维化阶段如何，纤维化改善和 NASH 消退都是一致的。
Rezdiffra 处方信息不包括诊断所需的肝活检要求。 Rezdiffra 的推荐剂量是根据实际体重而定。对于体重<100公斤（220磅）的患者，推荐剂量为每日一次口服80毫克。对于体重≥100公斤（220磅）的患者，推荐剂量为每日一次口服100毫克。
德克萨斯州圣安东尼奥市 Pinnacle 临床研究和 Summit 临床研究主席、牛津大学肝病学客座教授、MAESTRO 研究首席研究员 Stephen Harrison 医学博士评论道：“第一种 NASH 药物的批准对于医疗保健提供者、研究界以及最重要的是患有这种严重肝脏疾病的患者来说，这是真正的游戏规则改变者。基于两项大型 3 期 MAESTRO 研究产生的可靠疗效和安全性数据，我相信 Rezdiffra 将成为患有中度至晚期肝纤维化的 NASH 患者的基础疗法。”
Harrison 博士继续说道：“重要的是，我们将继续研究 Rezdiffra，以确定 MAESTRO 研究中观察到的积极结果是否会降低进展为肝硬化、肝功能衰竭、肝移植需求和过早死亡的风险。”
MAESTRO-NASH 作为一项结果研究仍在进行中，旨在生成验证性数据，如果结果呈阳性，将有助于验证临床效益并可能支持全面批准。第二项正在进行的结果试验是评估 Rezdiffra 与安慰剂治疗的代偿良好的 NASH 肝硬化患者的肝脏失代偿事件进展情况。
Rezdiffra 不应用于失代偿性肝硬化患者。 Rezdiffra 治疗患者最常见的不良反应包括腹泻、恶心、瘙痒、腹痛、呕吐、便秘和头晕。腹泻和恶心通常在治疗开始初期就开始出现，严重程度为轻度至中度。一项单独的非侵入性 3 期试验 MAESTRO-NAFLD-1 评估了 Rezdiffra 的安全性和耐受性，并为支持监管效益风险评估的安全数据库做出了贡献。
Rezdiffra 预计将于 4 月份向美国患者提供，并将通过有限的专业药房网络进行分销。 Madrigal 致力于通过Madrigal 患者支持计划帮助可能受益于 Rezdiffra 的合适患者获得药物。该计划旨在帮助患者应对保险和负担能力挑战，并为符合条件的患者提供自付费用支持。 Madrigal 还建立了患者援助计划 (PAP)，以帮助没有 Rezdiffra 保险的患者。
MAESTRO-NASH 3 期试验结果
MAESTRO-NASH 是一项正在进行的 3 期试验，入组了 1759 名活检确诊的 NASH 患者。患者以 1:1:1 的比例随机分配接受每日一次 80 mg 或 100 mg 剂量的 Rezdiffra 或安慰剂。第 52 周的两个主要终点是 NASH 消退且纤维化未恶化，以及纤维化改善至少一个阶段且 NAFLD 活动评分未恶化。关键的次要终点是第 24 周时 LDL 胆固醇相对于基线的变化百分比。
Rezdiffra 实现了 MAESTRO-NASH 试验的主要终点和关键次要终点。此外，与安慰剂相比，Rezdiffra 改善了肝酶、纤维化生物标志物和成像测试。该试验的主要结果于 2024 年 2 月发表在《新英格兰医学杂志》上。
参加 MAESTRO-NASH 试验的患者在最初 52 周的治疗期后继续接受治疗长达 54 个月，以累积和测量肝脏临床结果事件，包括活检进展为肝硬化和肝功能失代偿事件，以及全因死亡率。该试验的 54 个月结果部分旨在生成验证性数据，如果这些数据呈阳性，将有助于验证 Rezdiffra 的临床益处，并可能支持全面批准。
关于非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 的更高级形式。 NASH 是肝脏相关死亡的主要原因，并给全球医疗保健系统带来日益沉重的负担。此外，NASH 患者，尤其是具有更严重代谢危险因素（高血压、合并 2 型糖尿病）的患者，发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率也增加。
一旦患者进展为 NASH 并伴有中度至晚期肝纤维化（与 F2 至 F3 期纤维化一致），肝脏不良结果的风险就会急剧增加。 NASH 正迅速成为美国肝移植的主要原因
Madrigal估计，美国约有150万患者被诊断患有NASH，其中约525,000人患有中度至晚期肝纤维化的NASH。 Madrigal 计划在 Rezdiffra 上市期间，重点关注大约 315,000 名确诊患有中度至晚期肝纤维化的 NASH 患者，并在肝脏专科医生的护理下进行治疗。
NASH 也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)。 2023年，全球肝病医学会和患者团体齐聚一堂，重新命名该疾病，目标是建立一个肯定的、非污名化的名称和诊断。非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 更名为代谢功能障碍相关脂肪肝病 (MASLD)，NASH 更名为 MASH，并建立了一个总术语脂肪肝病 (SLD)，以涵盖与脂肪堆积相关的多种类型的肝脏疾病在肝脏中。除肝病外，MASH 患者还患有至少一种相关的合并症（例如肥胖、高血压、血脂异常或 2 型糖尿病）。
关于瑞兹迪弗拉
什么是 Rezdiffra？
Rezdiffra 是一种处方药，与饮食和运动结合使用，用于治疗患有中度至晚期肝脏疤痕（纤维化）的成人非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，但不治疗肝硬化。
目前尚不清楚 Rezdiffra 对儿童（18 岁以下）是否安全有效。
该适应症的批准基于 NASH 和肝脏疤痕（纤维化）的改善。正在进行的研究证实 Rezdiffra 的临床益处。
在您服用 Rezdiffra 之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否：
有除 NASH 以外的任何肝脏问题。
有胆囊问题或被告知您有胆囊问题，包括胆结石。
已怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚 Rezdiffra 是否会伤害您未出生的婴儿。
正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚 Rezdiffra 是否会进入母乳。如果您服用 Rezdiffra，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方法。
告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
Rezdiffra 和其他药物可能会相互影响，引起副作用。 Rezdiffra 可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能会影响 Rezdiffra 的作用方式。
如果您服用含有吉非贝齐以帮助降低甘油三酯或含有环孢素以抑制免疫系统的药物，请特别告知您的医疗保健提供者，因为不建议服用这些药物的患者使用 Rezdiffra。
如果您正在服用氯吡格雷等药物来稀释血液，或服用他汀类药物来帮助降低胆固醇，请告诉您的医疗保健提供者。
知道你吃的药。保留一份清单，以便在您获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师展示。
Rezdiffra 可能有哪些副作用？
Rezdiffra 可能会引起严重的副作用，包括：
肝损伤（肝毒性）。如果您出现以下肝毒性体征或症状，请停止服用 Rezdiffra 并立即致电您的医疗保健提供者：疲倦、恶心、呕吐、发烧、皮疹、皮肤或眼白部分变黄（黄疸）、疼痛或压痛胃（腹部）的中上或右上区域。
胆囊问题。 NASH 可能会导致胆囊问题，例如胆结石、胆囊炎症或胆结石引起的胰腺炎症，如果您服用 Rezdiffra，也可能会出现这些问题。如果您出现这些病症的任何体征或症状，包括恶心、呕吐、发烧或胃部（腹部）严重且不会消失的疼痛，请立即致电您的医疗保健提供者。从腹部到背部可能会感到疼痛，并且疼痛可能伴有或不伴有呕吐。
Rezdiffra 最常见的副作用包括：腹泻、恶心、瘙痒、胃（腹部）疼痛、呕吐、头晕、便秘。
这些并不是 Rezdiffra 的所有可能的副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
