全球肿瘤公司百济神州股份有限公司（纳斯达克股票代码：BGNE；香港联交所股票代码：06160；上海证券交易所股票代码：688235）今天宣布美国食品和药物管理局(FDA) 已批准Tevimbra (tislelizumab-jsgr) 作为单一疗法，用于治疗接受过不含 PD-(L)1 抑制剂的全身化疗后患有不可切除或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的成年患者。 Tevimbra 将于 2024 年下半年在美国上市。
“今天 FDA 批准 Tevimbra 用于既往接受过化疗的 ESCC 患者，以及对我们一线 ESCC 患者的 BLA 的持续审查，代表着我们致力于将这种疗法带给世界各地更多患者的承诺迈出了重要一步。”百济神州实体瘤首席医疗官 Mark Lanasa 博士说道。 “作为百济神州通过我们的免疫肿瘤学项目生产的第一个候选药物和在美国获得批准的第二个药物，Tevimbra 有望成为我们实体瘤开发项目的关键支柱，该项目涵盖 30 多个国家的超过 17 项可注册的临床试验。全球各个地区的国家。”
此次批准基于 RATIONALE 302 试验，该试验在意向治疗 (ITT) 人群中达到了主要终点，与化疗相比，Tevimbra 具有统计学意义和临床意义的生存获益。在 ITT 人群中，Tevimbra 组的中位总生存期 (OS) 为 8.6 个月（95% CI：7.5，10.4），而化疗组为 6.3 个月（95% CI：5.3，7.0）（p=0.0001；风险比 [HR]=0.70 [95% CI: 0.57, 0.85]）。 Tevimbra 的安全性优于化疗。i Tevimbra 最常见 (≥20%) 的不良反应，包括实验室异常，为血糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞减少、钠减少、白蛋白减少、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、AST 升高、肌肉骨骼疼痛、体重减轻、 ALT 升高和咳嗽。我
“被诊断患有晚期或转移性食管癌（食管癌最常见的组织学亚型）的患者通常在初始治疗后病情进展，需要新的选择，”医学博士、临床医学副教授、消化道肿瘤科主任 Syma Iqbal 博士说。南加州大学凯克医学院诺里斯综合癌症中心肿瘤内科和癌症主任医师。 “RATIONALE 302 试验表明，接受 Tevimbra 治疗的既往食管鳞癌患者获得了具有临床意义的生存获益，凸显了其作为这些患者重要治疗选择的潜力。”
替雷利珠单抗于 2023 年获得欧盟委员会批准用于治疗既往化疗后的晚期或转移性食管鳞癌，并于 2024 年 2 月获得欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会的积极意见，用于治疗非小细胞肺癌症跨越三种适应症。
FDA 还在审查替雷利珠单抗的生物制品许可申请（BLA），作为不可切除、复发、局部晚期或转移性 ESCC 患者以及局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处 (G/GEJ) 腺癌患者的一线治疗。目标行动日期分别为 2024 年 7 月和 12 月。
百济神州已与 Tevimbra 启动了超过 17 项可能允许注册的试验，其中 11 项 3 期随机试验和 4 项 2 期试验已获得阳性结果。通过这些试验，Tevimbra 证明了其有潜力为数十万各种肿瘤类型的癌症患者带来具有临床意义的生存获益和生活质量改善——在许多情况下，无论 PD-(L)1 状态如何——作为单一疗法以及与其他疗法联合使用。迄今为止，全球已有超过 900,000 名患者服用 Tevimbra。
关于基本原理 302
RATIONALE 302 是一项全球、随机、开放标签 3 期研究 ( NCT03430843 )，旨在研究 Tevimbra 与研究者选择的化疗作为不可切除、局部晚期或转移性 ESCC 患者二线治疗的疗效和安全性。该研究对来自欧洲、亚洲和北美 11 个国家 132 个研究中心的 512 名患者进行了随机分组。
关于ESCC
在全球范围内，食管癌（EC）是癌症相关死亡的第六大常见原因，而 ESCC 是最常见的组织学亚型，占食管癌的近 90%。ii预计 2040 年将出现 957,000 例新的 EC 病例，比 2020 年增加近 60%，这凸显了对额外有效治疗的需要。 i i EC 是一种快速致命的疾病，超过三分之二的患者已处于晚期或转移性状态诊断时已患有疾病，有远处转移的患者的预期五年生存率低于 6%。三、
关于 Tevimbra ® (tislelizumab-jsgr)
替雷利珠单抗是一种独特设计的人源化免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单克隆抗体，对 PD-1 具有高亲和力和结合特异性。它旨在最大限度地减少与巨噬细胞上的 Fc-gamma (Fcγ) 受体的结合，帮助身体的免疫细胞检测和对抗肿瘤。
Tevimbra (tislelizumab-jsgr) 的美国适应症和重要安全信息
指示
Tevimbra (tislelizumab-jsgr) 作为单药，适用于治疗既往接受不含 PD-(L)1 抑制剂的全身化疗后患有不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的成年患者。
警告和注意事项
严重和致命的免疫介导的不良反应
Tevimbra 是一种单克隆抗体，属于一类药物，可与程序性死亡受体 1 (PD-1) 或 PD-配体 1 (PD-L1) 结合，阻断 PD-1/PD-L1 通路，从而消除免疫反应的抑制，可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应。
免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可以发生在任何器官系统或组织中。开始使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗后的任何时间都可能发生免疫介导的不良反应。虽然免疫介导的不良反应通常在使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗期间出现，但免疫介导的不良反应也可能在停止使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体后出现。这里列出的重要的免疫介导的不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导的反应。
早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保安全使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体至关重要。密切监测患者的症状和体征，这些症状和体征可能是潜在的免疫介导的不良反应的临床表现。在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。如果怀疑有免疫介导的不良反应，应启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时开展医疗管理，包括酌情进行专业咨询。
根据严重程度暂停或永久停用 Tevimbra。一般来说，如果 Tevimbra 需要中断或停药，则给予全身皮质类固醇治疗（1 至 2 mg/kg/天泼尼松或等效药物）直至改善至 1 级或更低。当改善至 1 级或更低时，开始逐渐减少皮质类固醇剂量，并在至少 1 个月内继续逐渐减少。对于免疫介导的不良反应不能用皮质类固醇控制的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。
免疫介导的肺炎
Tevimbra 可引起免疫介导的肺炎，这可能是致命的。在接受其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的患者中，先前接受过胸部放射治疗的患者肺炎的发生率较高。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 3.8% (75/1972) 发生免疫介导的肺炎，包括致命性 (0.2%)、4 级 (0.3%)、3 级 (1.4%) 和 2 级 (1.7%) 不良反应。肺炎导致 35 名 (1.8%) 患者永久停用 Tevimbra，并导致 27 名 (1.4%) 患者停止使用 Tevimbra。
所有肺炎患者都需要全身使用皮质类固醇。 75 名患者中，47% 的免疫介导肺炎得到缓解。在 27 名因肺炎而停用 Tevimbra 的患者中，18 名患者在症状改善后重新开始使用 Tevimbra；其中，3 名（17%）患者肺炎复发。
免疫介导的结肠炎
Tevimbra 可引起免疫介导的结肠炎，这可能是致命的。据报道，接受 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的皮质类固醇难治性免疫介导结肠炎患者出现巨细胞病毒 (CMV) 感染/再激活。如果是皮质类固醇难治性结肠炎，请考虑重复感染性检查以排除其他病因。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 0.9% (17/1972) 发生免疫介导的结肠炎，包括 3 级 (0.4%) 和 2 级 (0.5%) 不良反应。结肠炎导致 2 名 (0.1%) 患者永久停用 Tevimbra，10 名 (0.5%) 患者停用 Tevimbra。所有 17 名患者均接受全身皮质类固醇治疗。 17 名患者中有 12 名（71%）接受了大剂量全身性皮质类固醇治疗。 17 名患者中有 2 名（12%）接受了免疫抑制治疗。 17 名患者中，88% 的免疫介导结肠炎得到缓解。在 10 名因结肠炎而停用 Tevimbra 的患者中，8 名患者在症状改善后重新开始 Tevimbra；其中，1 名（13%）患者结肠炎复发。
免疫介导的肝炎
Tevimbra 可引起免疫介导的肝炎，这可能是致命的。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 1.7% (34/1972) 发生免疫介导的肝炎，包括致命 (0.1%)、4 级 (0.1%)、3 级 (1%) 和 2 级 (0.6%) 不良反应。免疫介导的肝炎导致 9 名 (0.5%) 患者永久停药，20 名 (1%) 患者停止服用 Tevimbra。所有患者均接受全身皮质类固醇治疗。 34 名患者中的 29 名 (85%) 接受了大剂量全身皮质类固醇治疗。 34 名患者中的 1 名患者（2.9%）接受了免疫抑制治疗。 34 名患者中，59% 的免疫介导性肝炎得到缓解。在 20 名因肝炎而停用 Tevimbra 的患者中，12 名患者在症状改善后重新开始 Tevimbra；其中，2 名（17%）患者肝炎复发。
免疫介导的内分泌病
肾上腺功能不全
Tevimbra 可导致免疫介导的肾上腺皮质功能不全。对于 2 级或以上肾上腺皮质功能不全，开始对症治疗，包括根据临床需要进行激素替代治疗。根据严重程度扣留 Tevimbra。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 0.3% (6/1972) 发生免疫介导的肾上腺功能不全，包括 4 级 (0.1%)、3 级 (0.1%) 和 2 级 (0.2%) 不良反应。肾上腺功能不全并没有导致 Tevimbra 永久停用。 6 名患者中有 5 名停用 Tevimbra。所有 6 名患者均接受全身皮质类固醇治疗。 6 名患者中有 2 名 (33%) 接受了大剂量全身性皮质类固醇治疗。 6 名患者中，17% 的肾上腺功能不全得到了缓解。
垂体炎
Tevimbra 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可出现与占位效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可引起垂体功能减退。根据临床指示开始激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久停用 Tevimbra。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 0.1% (1/1972) 发生垂体炎/垂体功能减退，包括 2 级 (0.1%) 不良反应。无需停止或暂停 Tevimbra 治疗。
甲状腺疾病
Tevimbra 可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病。甲状腺功能减退症可继甲状腺功能亢进症之后发生。根据临床指征开始激素替代治疗甲状腺功能减退症或对甲状腺功能亢进症进行药物治疗。根据严重程度暂停或永久停用 Tevimbra 。
甲状腺炎：接受 Tevimbra 治疗的患者中有 0.4% (7/1972) 发生免疫介导的甲状腺炎，其中包括 2 级 (0.3%) 不良反应。甲状腺炎并未导致 Tevimbra 永久停用。 1 名 (0.1%) 患者停用 Tevimbra。 7 名患者中的 1 名（14%）接受了全身皮质类固醇治疗。 7 名患者中有 29% 的甲状腺炎得到缓解。
甲状腺功能亢进：接受 Tevimbra 治疗的患者中有 0.6% (12/1972) 发生免疫介导的甲状腺功能亢进，包括 3 级 (0.1%) 和 2 级 (0.5%) 不良反应。甲状腺功能亢进导致 1 名 (0.1%) 患者永久停用 Tevimbra，并导致 1 名 (0.1%) 患者停用 Tevimbra。 12 名患者中的 1 名（8%）接受了全身性皮质类固醇治疗。 12 名患者中 92% 的甲状腺功能亢进症得到缓解。
甲状腺功能减退症：接受 Tevimbra 治疗的患者中有 7% (132/1972) 发生免疫介导的甲状腺功能减退症，包括 4 级 (0.1%) 和 2 级 (5%) 不良反应。没有任何患者永久停止 Tevimbra，而 6 名 (0.3%) 患者停止治疗。 132 名患者中有两名 (1.5%) 接受了全身性皮质类固醇治疗。所有 132 名患者均接受了激素替代治疗。 132 名患者中，27% 的甲状腺功能减退症得到缓解。大多数（86%）甲状腺功能减退症患者需要长期甲状腺激素替代。
1 型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒
据报道，1 型糖尿病与 PD-1/PD-L1 阻断抗体有关。监测患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状。根据临床指示开始胰岛素治疗。根据严重程度暂停或永久停用 Tevimbra。
免疫介导性肾炎伴肾功能不全
Tevimbra 可引起免疫介导的肾炎，这可能是致命的。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 0.4% (7/1972) 发生免疫介导性肾炎伴肾功能障碍，包括 4 级 (0.1%)、3 级 (0.1%) 和 2 级 (0.2%) 不良反应。 3 名 (0.2%) 患者永久停用 Tevimbra，3 名 (0.2%) 患者停止治疗。所有患者均接受全身皮质类固醇治疗。 7 名患者中，57% 的肾炎合并肾功能不全得到缓解。 3 名因肾炎停用 Tevimbra 的患者中，2 名患者在症状改善后重新开始 Tevimbra，1 名患者肾炎复发。
免疫介导的皮肤不良反应
Tevimbra 可引起免疫介导的皮疹或皮炎。已有严重皮肤不良反应 (SCAR) 病例的报道，包括剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)，其中一些甚至致命。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停用 Tevimbra。
接受 Tevimbra 治疗的患者中有 1.2% (24/1972) 发生免疫介导的皮肤不良反应，包括 4 级 (0.2%)、3 级 (0.4%) 和 2 级 (0.4%) 不良反应。皮肤科不良反应导致 3 名 (0.2%) 患者永久停用 Tevimbra，9 名 (0.5%) 患者暂停使用 Tevimbra。 24 名患者中有 23 名 (96%) 接受了全身皮质类固醇治疗。 24 名患者中，58% 的患者免疫介导的皮肤反应得到缓解。在 9 名因皮肤不良反应而停用 Tevimbra 的患者中，8 名患者在症状改善后重新开始使用 Tevimbra；其中，2 名（25%）患者出现免疫介导的皮疹复发。
其他免疫介导的不良反应
在 1972 名接受 Tevimbra 治疗的患者中，以下临床显着的免疫介导不良反应的发生率均低于 1%：肌炎、心肌炎、关节炎、风湿性多肌痛和心包炎。
其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体还报告了以下具有临床意义的免疫介导不良反应，包括严重或致命病例。
心脏/血管：血管炎
神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、吉兰-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病。
眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能与视网膜脱离有关。可能会出现各种程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，请考虑沃格特-小柳-原田样综合征，因为这可能需要全身类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。
胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎
肌肉骨骼和结缔组织：多发性肌炎、横纹肌溶解症和相关后遗症，包括肾功能衰竭
内分泌：甲状旁腺功能减退症
其他（血液/免疫）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。
输液相关反应
Tevimbra 可引起严重或危及生命的输注相关反应。接受 Tevimbra 治疗的患者中有 4.2% (83/1972) 发生输注相关反应，包括 3 级或以上反应 (0.3%)。监测患者输注相关反应的体征和症状。
对于轻度（1 级）输注相关反应，减慢输注速度；对于中度（2 级）输注相关反应，中断输注。对于严重（3 级）或危及生命（4 级）输注相关反应，停止输注并永久停用 Tevimbra。
同种异体造血干细胞移植的并发症
在接受 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗之前或之后接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的患者可能会出现致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低强度调节后的肝静脉闭塞性疾病以及需要类固醇的发热综合征（未确定感染原因）。尽管在 PD-1/PD-L1 阻断和同种异体 HSCT 之间进行干预治疗，这些并发症仍可能发生。
密切跟踪患者，寻找移植相关并发症的证据并及时干预。考虑在同种异体 HSCT 之前或之后使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的益处与风险。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制，Tevimbra 给孕妇服用可能会对胎儿造成伤害。动物研究表明，抑制 PD-1/PD-L1 通路可导致发育中胎儿免疫介导排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。告知女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在 Tevimbra 治疗期间以及最后一次用药后 4 个月内使用有效的避孕措施。
不良反应
19% 的患者因不良反应而永久停用 Tevimbra。导致≥1%患者永久停药的不良反应为出血、肺炎（包括肺炎和免疫介导的肺炎）和肺炎。
23% 的患者因不良反应而中断 Tevimbra 剂量。 ≥2%的患者需要中断给药的不良反应是肺炎、肺炎和疲劳。
最常见（≥20%）的不良反应，包括实验室异常，为葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞减少、钠减少、白蛋白减少、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、AST升高、肌肉骨骼疼痛、体重减轻、ALT升高和咳嗽。
资料来源：百济神州股份有限公司
