在 2021 年世界癌症大会上首次公布了 CHRYSALIS 1 期临床试验的数据，该试验评估了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变患者的 Rybrevant（阿万他单抗）新加坡肺癌 (WCLC)。Rybrevant——一种双特异性抗体在 NSCLC 和 EGFR 外显子 20 插入突变患者中表现出显着的抗癌活性和持久的反应，并具有可耐受的安全性，从而获得 FDA 的批准。
双特异性抗体
双特异性抗体构建体代表了一种创新的免疫治疗方法，可帮助身体的免疫系统靶向癌细胞，并且在治疗肺癌和其他癌症方面显得非常有前途。双特异性抗体有两条臂——药物的一条臂附着在癌细胞上的特定蛋白质上，另一条臂激活患者体内的免疫细胞以杀死癌细胞。
关于 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC
美国和欧洲大约 10-15% 的 NSCLC 患者以及亚洲 30-40% 的患者患有表皮生长因子受体突变 (EGFRm) NSCLC。这些患者对称为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的精准癌症药物治疗特别敏感，这种药物可阻断驱动表达 EGFR 的肺癌细胞生长的细胞信号通路。EGFR 外显子 20 插入突变发生在 1% 到 2% 的 NSCLC 中，具有这些突变的患者通常对可用于治疗大多数 EGFRm NSCLC 的 TKI 的治疗反应不佳。5外显子 20 突变的预后比其他 EGFRm 更差，因为目前没有 FDA 批准的治疗方法，而且目前的 EGFR TKI 和化疗对这些患者的益处有限。
关于 Rybrevant（amivantamab）
Rybrevant 是一种全人 EGFR 和间充质上皮细胞转化 (MET) 双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性。Rybrevant 靶向外显子 20 突变——NSCLC 中第三大最普遍的 EGFR 突变。通过将一端的 EGFR 结合结构域与一个靶向 MET 结合，这是一种常见的耐药机制，Rybrevant 同时靶向原发性突变和耐药性 EGFR 和 MET 突变和扩增。
第一阶段 CHRYSALIS 临床试验评估了 Rybrebant 在 NSCLC 和 EGFR 外显子20插入突变患者中的有效性和安全性，这些患者在之前的铂类化疗中取得了进展。
对治疗的总体反应为 40%，4% 的患者达到完全反应。中位反应持续时间为 11.1 个月，63% 的患者反应至少持续六个月或更长时间。
报告的最常见副作用是皮疹、输液相关和甲沟炎（指甲损伤）和瘙痒。没有报告与治疗相关的死亡。
Lazertinib 是一种有效的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ），具有良好的安全性，包括低 EGFR 相关毒性，并且正在与 Rybervant 联合评估。
导致不受控制的癌细胞生长和分裂的 EGFR 突变是 NSCLC 中一些最常见的突变。EGFR 外显子 20 插入突变是第三大最普遍的原发性 EGFR 突变，由于下一代测序 (NGS) 测试的使用有限，通常未被发现。Rybrevant 于 2021 年 5 月获得 FDA 的全面批准。对于患者来说，了解基于血液的 NGS 检测的重要性并确保在诊断时进行检测变得越来越重要。
肺癌中的双特异性抗体
其他正在开发的治疗肺癌的双特异性抗体包括：zenocutuzumab (MCLA-128) 和 tarlatamab (AMG-757) – NRG1融合阳性肿瘤中的 MCLA-128和小细胞肺癌中的 AMG 757。
Zenocutuzumab
在肿瘤中观察到NRG1融合的发生率很低，保留了 EGF 样结构域并且可能具有可操作性；它们最好通过 RNA-NFS 检测。已发现 HER2 定向治疗是一种次优策略，但目前正在研究中。
Zenocutuzumab 正在NRG1融合阳性实体瘤患者中进行测试。在 24 名可评估的 NSCLC 患者中，确认的 ORR 为 25%；在截止日期后确认了 1 个额外的 PR，使该子集中的 ORR 达到 29% (7/24)。双特异性抗体在其他实体瘤中也显示出希望。12 名 PDAC 患者和 9 名其他NRG1融合阳性癌症患者的 ORR分别为 42% 和 22% 。
Tarlatamab (AMG 757)
Tarlatamab 是一种针对 DLL3 的双特异性 T 细胞接合剂，正在小细胞肺癌 (SCLC) 中进行评估。2021 年 ASCO 年会上公布了一项多中心临床试验的最新结果。12
SCLC 患者必须接受过至少 1 线全身治疗，并且在至少 1 次铂类化疗后进展或复发，ECOG 体能状态为 0 至 2，至少有 1 个可测量的病变，并且器官功能正常. 在中位随访 11.2 个月时，64 名可评估的晚期疾病患者的确认缓解率为 20%，中位 DOR 为 8.7 个月，中位缓解时间为 1.8 个月。
